研究发现，在阿德福韦酯抑制乙肝病毒逆转录酶过程中可发生RT区的病毒基因突变，变异类型为N236T、A181V。但阿德福韦酯治疗发生病毒耐药的发生率低且晚，治疗1～4年的耐药发生率分别为0％、2％、7％、15％，约比拉米夫定耐药发生率低15～20倍。
为何阿德福韦酯比拉米夫定耐药发生率低且晚？
这主要是受阿德福韦独特的分子结构所决定的，(1)我们知道HBV DNA的合成需要dATP(脱氧腺嘌呤三磷酸核苷酸)，而阿德福韦在结构上与dATP极为相像，它能很容易掺入病毒DNA中终止HBV DNA的合成，这就意味着有许多病毒变异株无法与dATP结合进行病毒复制；而拉米夫定与dATP的分子结构有显著差异。(2)阿德福韦具有灵活的开环结构较拉米夫定闭环结构不同，它可以和乙肝病毒逆转录酶的不同区位结合，避免了病毒变异所产生的立体阻位的影响。(3)病毒核苷激酶的不稳定性也是导致病毒变异的一个因素，较之拉米夫定而言，阿德福韦本身含有单磷酸盐基团，无须依赖核苷激酶激活即可直接迅速转化为具有活性的抗病毒形式，因而可有效减少病毒变异的机会和耐药。
怎样预防阿德福韦酯耐药？
治疗乙肝过程中出现病毒变异耐药属于必然。病毒基因变异在自然界中广泛存在，也可由药物诱导产生。抗病毒治疗过程中出现病毒变异耐药问题是严重的，但是并非灾难，无法补救，积极应对，可以将耐药问题的风险降至最低。
1、提高用药的依从性，在进行治疗之前，患者应了解整个治疗的时间以及治疗过程中的注意事项，同时建立治疗档案，定期随访。患者应按照《慢性乙型肝炎防治指南》中的要求，杜绝滥用药物，不随意停用，严格遵照医嘱服药。
2、加强整个抗病毒治疗期间的监测，每3个月到半年需要检测1次病毒复制指标和病毒耐药基因序列。如果耐药出现，需要根据患者病情、经济状况以及耐药提示进行药物调整。
3、抗病毒治疗6个月内疗效不明显，需在医生建议下及时调整方案。
4、避免单药序贯治疗。不要用一段时间拉米夫定，又换成阿德福韦，过一段时间又换成恩替卡韦，这是非常错误的。
5、不盲目联合用药。干扰素联合核苷类抗病毒药物不能增加疗效。几种核苷类药物联合使用有可能导致多药交叉耐药情况发生，也不值得提倡。
6、严格掌握抗病毒适应症，对于肝功正常，也没有肝组织学炎症证据的患者不要轻易使用抗病毒药物治疗。
出现阿德福韦酯耐药该如何处理？
阿德福韦酯的耐药类型与现阶段其他核苷类口服抗病毒药物均不相同，也就是阿德福韦酯与其他抗乙肝病毒药无交叉耐药，因此，在出现阿德福韦酯耐药时候，理论上换用其他药物都是可行的。根据《慢性乙型肝炎防治指南》的意见，当出现阿德福韦酯耐药时，需加用拉米夫定或改用恩替卡韦。
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