恩替卡韦治疗初治患者第4年未再发生新的耐药----百济新特药房肝病专科

    2007年4月11日-15日,欧洲肝病研究学会(EASL)年会在西班牙巴塞罗那举行。继2006年底恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙肝研究3年数据公布之后,此次会议再次公布ETV耐药性4年数据,此外,ETV与阿德福韦直接对比的E.A.R.L.Y研究(AI463079)48周结果以及ETV治疗中、重度肝纤维化/肝硬化慢乙肝患者的数据为ETV强效迅速抑制HBV DNA、耐药发生率低进而延缓肝病进展提供了进一步证据。本报将分两次报告以上研究结果。

    恩替卡韦耐药性4年数据显示,恩替卡韦对核苷初治患者仍保持高耐药基因屏障,第4年时未再出现新的耐药患者。

    由于ETV能迅速强效抑制HBV DNA至不可检测水平以及具有高耐药基因屏障,因此在核苷初治患者中很少发生ETV耐药。在本次年会上,施贵宝公司抗感染领域药物研发部门Colonno博士公布了ETV耐药性4年数据。结果显示,ETV对核苷初治患者仍保持高耐药基因屏障,第4年时未再出现新耐药患者。初治患者中因ETV基因型耐药导致病毒学突破患者累计概率为0.8%,拉米夫定(LVD)失效患者中为39.5%。

    研究者对治疗48、96、144、192周或治疗结束时PCR检测HBV DNA>300 copies/ml的患者[包括发生病毒学突破(HBV DNA较最低值升高至少1log)的患者]进行基因型检测,对发生病毒学突破的患者进行表型分析。结果显示,4年时,91%接受ETV治疗的初治患者达到HBV DNA检测下限,目前仍接受治疗的患者中,只有3例从未达到HBV DNA检测下限。

    接受ETV治疗的核苷初治患者中,1、2、3、4年时分别有663、278、149、120例接受耐药监测。结果显示,总共有3例(<1%)患者发生ETV耐药突变,只有2例发生病毒学突破。1例基线时已有LVD耐药突变的患者在ETV 0.5 mg治疗中选择出ETV耐药位点S202G突变,48周时发生病毒学突破;第2例患者在治疗100周时曾接受了16周ETV 1.0 mg和LVD 100 mg的合并用药(ETV延续研究AI463901),后转为ETV 1.0 mg治疗,139周时同时出现多个耐药位点突变,并在148周发生病毒学突破,提示耐药突变可能早已存在。此例患者是在4年时接受监测的120例初治患者中唯一有基因型耐药证据的。第3例患者在治疗84周时同时出现多个位点突变,其中包括了LVD和ETV耐药位点,96周时离开研究,随访中未发生病毒学突破,提示耐药突变可能早已存在。

    接受ETV治疗的LVD失效患者中,1、2、3、4年时由于ETV耐药突变引起的病毒学突破比例分别为1%、10%、16%和15%。43%的患者至少1次HBV DNA达到检测下限,其中只有2例发生ETV耐药突变导致的病毒学突破。

    E.A.R.L.Y 研究48周结果显示,治疗HBeAg(+)核苷初治慢性乙肝成人患者,恩替卡韦降低HBV DNA疗效优于阿德福韦。

    E.A.R.L.Y研究是首次将恩替卡韦(ETV)与阿德福韦(ADV)进行直接对比的随机对照(1:1)、开放、前瞻性研究,HBeAg阳性核苷初治慢性乙肝成人患者分别接受ETV 0.5 mg/d和ADV 10 mg/d治疗,比较两者早期抗病毒活性和病毒动力学的变化情况。本次年会上香港学者公布了该研究48周结果。结果显示,治疗48周时,ETV组HBV DNA降低幅度大于ADV组(-7.28 log₁₀ copies/ml对-5.08 log₁₀ copies/ml),58%的ETV组患者达到HBV DNA检测不到水平,高于ADV组的19%,ETV耐受性好。

    该研究共纳入69例HBeAg阳性核苷初治患者,ETV组基线HBV DNA平均水平为10.26 log₁₀ copies /ml,ADV组为9.88 log₁₀ copies /ml。早在治疗10天时,ETV即表现出显著优于ADV的抗病毒活性;治疗12周时,ETV组HBV DNA降低幅度显著优于ADV组(6.23 log₁₀ copies/ml对4.42 log₁₀ copies/ml,P<0.0001);治疗24周时ETV组45%的患者HBV DNA降至不可测水平,ADV组只有13%。48周时,ETV组HBV DNA自基线下降7.28log₁₀ copies/ml,ADV组降低5.08 log₁₀ copies/ml;48周时ETV组19例(58%)患者HBV DNA达到PCR检测不到(<300 copies/ml),ADV组为6例(19%);ADV组仍有47%的患者HBV DNA水平大于105 copies/ml,ETV组只有3%;ETV组ALT复常患者比例为76%(25例),ADV组为63%(20例),两组获得HBeAg血清转换的患者分别有5例和7例,两组不良事件发生情况类似。

治疗中重度纤维化/肝硬化慢性乙肝患者,ETV仍优于LVD

已有研究证实,拉米夫定(LVD)可延缓或逆转慢性乙肝患者晚期肝病的进展。恩替卡韦(ETV)无论治疗初治患者还是LVD耐药患者,在组织学改善方面均优于LVD,因此土耳其学者分析了3项Ⅲ期研究(ETV-022、027和026)中中重度纤维化/肝硬化患者对ETV的治疗应答情况。

基线时大约有15%的患者存在中重度肝纤维化或肝硬化,ETV组与LVD组患者特征相匹配。结果显示,ETV能有效治疗慢性乙肝导致的中重度肝纤维化/肝硬化。总体来看,ETV治疗中重度肝纤维化/肝硬化的应答情况与ETV治疗总体人群一致,治疗48周后ETV组获得组织学改善、ALT复常和HBV DNA检测不到的患者比例高于LVD组(图1)。

HBeAg阴性初治患者停药后再次接受恩替卡韦治疗,仍能获得首次治疗的疗效

    027研究表明, 对于HBeAg阴性初治患者,ETV0.5mg治疗48周获得病毒学、组织学以及生化学改善的患者比例显著优于LVD组。进入再次接受恩替卡韦治疗分析的患者,必需在027研究中接受恩替卡韦治疗,进入ETV-901研究再次接受第一剂ETV 1 mg治疗前至少停止治疗60天。该研究提示,ETV再治疗48周,大多数HBeAg阴性初治患者HBV DNA可降至检测水平以下、ALT复常,安全性与既往报告一致。

    ETV-901研究中99例接受ETV再治疗的HBeAg阴性初治患者平均基线HBV DNA为6.64log10 copies/ml,ALT为222 IU/L。结果显示,ETV再治疗48周后,93%(82/88例)的患者HBV DNA达到不可检测,83%(79/95例)ALT复常。再治疗期间,发生13次严重不良事件,5例治疗中ALT复燃,无死亡报告。

肝活检证实,ALT<2×ULN的慢性乙肝患者常见肝组织学损害

    美国Kim等对ETV-022及ETV-027研究中1253例核苷初治患者依据ALT水平分类,分析每一类ALT水平患者的Kondell坏死炎症(NI)评分和Ishak纤维化(IF)评分的分布状态。结果显示(见表),超过三分之二的、病毒载量升高的慢性乙肝患者肝活检证实有临床显著意义的坏死炎症(NI≥7),虽然ALT<2×ULN。研究者认为,病毒载量高通常提示有组织学损害,应考虑治疗,即使ALT<2×ULN。