【编者按】 耐药是困扰慢性乙肝长期治疗的难题，是医患共同关注的话题！耐药变异后该采取什么措施，是不是耐药了乙肝就无法治疗了？北大医院感染科王贵强教授为您解答乙肝治疗中的耐药问题。
乙肝病毒是一种很容易变异的病毒吗？
答：乙肝病毒在所有病毒当中，变异率的发生相对来说不是很多。流感病毒、艾滋病病毒、丙型肝炎病毒都是属于高变异病毒，乙肝不属于高变异病毒，但是乙肝病毒复制频率偏高，尽管变异的频率相对低，但是由于整个乙肝病毒的基础病毒载量很高，复制又很活跃，所以变异发生的机会和水平相对也就高了。
什么是乙肝病毒耐药变异？
答：耐药变异是由于变异而针对某一种药的抵抗，就是耐药变异。针对这个病毒，某种药物不敏感了，那就是病毒的耐药变异。
哪些因素诱发乙肝病毒的变异？
答：病毒变异的出现有几方面的因素。一是病毒本身的因素。病毒本身就在持续变化，自然有个变异过程。
第二，病毒变异和机体的免疫压力有关系，机体免疫活化之后，会抗病毒，此时病毒有一个免疫逃逸机制，避免机体对它产生攻击，病毒常常通过变异获得免疫逃避的机会，那病毒就很容易出现变异。
第三，药物诱导的变异。由于药物作用于特定的部位，持续作用会导致这个部位的核酸改变，使病毒对该药物不再敏感，也就是耐药性变异。
对于机体，这几种变异情况都可能发生。就目前治疗乙肝药物来看，主要应用的抗病毒药物是核苷(酸)类似物，核苷(酸)类似物治疗时病毒会出现针对核苷(酸)类似物的变异，它的变异有两个机制，一个是选择性变异，这是最主要的。所谓选择性变异就是刚才说的病毒本身就容易变化，就有针对这种药物的变异株存在，所以这种药物对野毒株有很强的抑制作用，而变异株由于耐药，就有机会大量繁殖，最后表现出来的现象就是剩下的病毒株都是耐药株了，最终会出现了临床反弹。
第二种情况是诱导性变异，这种变异在艾滋病治疗已经有发生，抗艾滋病药物可以发生诱导性变异，目前抗乙肝核苷(酸)类似物也存在这种变异。因为核苷(酸)类似物总体的治疗机制是作用病毒聚合酶复制的区域，如果药物总是刺激这样一个区域，该区域的核苷酸就可能发生突变而产生变异株，目前乙肝病毒的耐药变异主要是选择性变异为主。
乙肝病毒的变异是持续存在的，可能总有一两个病毒变异株是耐药的，抗病毒药物用时间长了，就会出现这种耐药性的发生。
如何早期发现耐药变异？
答：有条件的可以做变异的检测。检测耐药变异很多大医院都可以做，现在 拉米夫定耐药变异的检测已比较成熟了。其它的阿德福韦酯和 恩替卡韦也都有相应的耐药位点，我们可以做相应的检测。 另一个比较可行的办法就是定期监测病毒的DNA，现在从目前已经上市的几种药发生耐药变异大概有一个时间点，比如拉米夫定一般来讲一年的变异可以在24%，到一年的时候频繁查一下HBV-DNA。阿德福韦酯三年的变异率是11%，两年后要检测HBV-DNA。恩替卡韦目前三年的耐药变异率比较低，三年以后要检查的更频繁一些。实际目前这些药物通过前期的实验我们都有一定的规律可循，可以定期查DNA这个指标，如果发现变异了，就可以进行相应处理。
另外要观察转氨酶，如果DNA查不了就定期查转氨酶，定期查肝脏的生化检查，如果转氨酶升高了，及时处理也不会使病情加重。关键是应用核苷(酸)类似物一定要在有经验的医生、专科医生指导下进行，定期检查非常重要。
如何延缓乙肝治疗中耐药变异的发生？
答：耐药的发生实际在治疗的时候和耐药发生有关的因素一个是机体本身的因素，免疫状态好坏，如果免疫状态很好耐药变异发生的几率就很小。
第一点强调病人适应症的选择，选择本身有免疫力，在清除病毒，常常我们说的免疫清除期，这是最重要的一点。如果病人没有进入免疫清除期而是免疫耐受期，用了核苷(酸)类似物更容易出现耐药变异。
第二，药物本身的选择，首先选择抑制作用又强又快的药物当然是最理想的，刚才提到可以有效短时间内抑制乙肝(专题 访谈 咨询)病毒的复制，使乙肝病毒没有机会复制，耐药变异发生的机会也就大大减少。
第三，药物本身出现耐药变异几率的高低，如果药物非常容易出现耐药变异显然不是一个很好的选择。
第四，病人的依从性也很重要，虽然我们强调定期随访，现在发现有些病人对于药物吃吃停停，这样对病情非常不利。有很多病人自己就停药了，或者因为工作忙没带药就停掉了，这是非常不可取的。用用停停本身就给病毒复制的机会，选择性耐药给它复制的机会了，大量复制株会出来，药又停掉了，再用药容易把耐药株选择出来，使情况更糟。
第五、耐药性变异处理的预警也很重要，及早发现耐药变异的发生也会降低耐药变异。现在核苷(酸)类似物使用之后确实让一部分病人病情很稳定，不像原来慢性肝炎的病人三五个月就来看一次病，现在不用了，半年来一次就可以了。但是治疗后期越往后到医院随诊的频率应该越高，刚才提到的三种药会有这个特点，要非常清楚哪类药物可能发生耐药变异的时期，在这个时期病人要与医生保持联系，密切随诊。
一旦耐药变异就等于以前的治疗白费吗？
答：不能说“白费”。这个问题应该这样理解，抗病毒治疗有效以后，在你用药的这段时间机体是受益的，机体是在一个稳定的状态下。
我们现在很清楚核苷(酸)类似物的使用包括干扰素的治疗，在治疗有效、病毒得到抑制以后，病情的进展就可以控制。慢性乙肝从规律来讲，反复的炎症坏死，肝细胞再生也会发生基因突变的过程，这个突变也可能是所谓的癌变。反复炎症会增加肝硬化、肝癌的发生率。通过抗病毒治疗控制了炎症，在应用核苷(酸)类似物或者干扰素等等的时候，只要把病毒抑制，病情就会稳定，这一段稳定时期病人肯定是受益的。至于出现耐药变异后病情出现反弹那是另外一回事，我们会采取相应方法处理这种病情反弹。
一旦出现耐药变异也不可怕，第一有其它药物可以选择应用。第二，目前的耐药性变异可以预测，有时候可以预知。所以出现耐药变异不等于抗病毒治疗白费功夫，患者应该树立抗病毒治疗的信心，同时要注意治疗时一定到专科医院定期监测病情，及早发现耐药变异，采取正确的应对措施。
病毒耐药变异会使病情反弹吗？
答：出现乙肝病毒的耐药变异之后，就可能出现病情的反弹，药物本来是抑制病毒的，当病毒变异了，药物就不起作用了，变异后的病毒开始复制，此时检查乙肝病毒DNA，可能出现从原来阴性变成阳性的情况，或者从原来病毒载量低水平变成更高的载量水平。
比如拉米夫定耐药性变异株出现之后，有潜在病情发作的可能，但是不一定每个病人都发作，一定要密切监测，注意可能出现的病情反弹。
耐药后是加大药量还是换药？
出现耐药以后，现在我们解决办法一个是换药，一个是加大现用药量。目前来讲对加量这个问题总体来看效果并不理想，比如拉米夫定耐药了，再加量并不能解决耐药性问题，已经有耐药株存在了，加大药物剂量并不解决问题。
恩替卡韦、阿德福韦酯也有这样的问题。所以加量本身解决不了耐药性变异的问题，只有第二个选择“换药”，换药或者加服另外一种核苷(酸)类似物。拉米夫定耐药之后，一种情况是换上阿德福韦酯或者是恩替卡韦，这是一种策略，但是目前这两种药物的选择不一样，我们在指南里也明确提示如果出现拉米夫定耐药变异，要用阿德福韦酯最好与拉米夫定重叠使用一段时间，两种药要一起用，不要把拉米夫定马上停掉，如果把拉米夫定停掉换上阿德福韦酯会有30%的病人出现病情的反弹。换上阿德福韦酯有部分病人不能有效控制病情的反弹，我们建议重叠至少三个月，或者是通过检测DNA，如果病毒载量下去了可以把拉米夫定停掉。
今年美国肝病年会上的资料提示，如果这个病人拉米夫定变异了，换用阿德福韦酯也不可取，后期还会有部分病人出现病情的反弹。总的趋势是建议联合使用，尤其在一些慢性肝病基础较差的，如肝硬化、肝移植的病人，建议继续用拉米夫定，把阿德福韦酯加上。恩替卡韦这个药的作用比较强，从目前的临床试验来看是可以直接换药的，把拉米夫定停掉换上恩替卡韦，没有像阿德福韦酯那样出现病情的反弹，这是以后一个方向，但目前还要经历更长时间更多临床应用的验证。除了核苷(酸)类似物之外还可以选择干扰素治疗，当然要注意干扰素本身的禁忌症问题。
乙肝治疗中已经发生耐药了怎么办？
答：现在已经发生耐药的比较多，阿德福韦酯和恩替卡韦我们国家应用的还是比较少，耐药变异还比较少。拉米夫定发生耐药变异后第一不要怕，不要以为一出现耐药变异会如何如何。
第二，不要以为耐药变异了，这个药就无效了就停药。包括原来医生也有这个想法，耐药了就停用这个药，但有时停药恰恰加重了病情。目前的策略很清楚，出现针对拉米夫定耐药，我们可以换用恩替卡韦这个药，或者加用换用阿德福韦酯，在换用阿德福韦酯的时候要与拉米夫定重叠一段时间。最主要的还是跟主治医生保持联系，在医生指导下科学合理的换药加药。
|
