慢性乙型病毒性肝炎(CHB)是一种常见传染病,目前已经成为严重危害人类健康的公共卫生问题。据世界卫生组织(WHO)报告,全球有大约20亿人曾经感染过乙型肝炎病毒(HBV),其中3.5亿为慢性HBV感染者,每年有大约100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物主要包括两类,一类为核苷(酸)类似物,如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定;另一类为干扰素α和聚乙二醇化干扰素类药物。本文将着重讨论慢性乙型肝炎的免疫学机制,并对限定疗程的以免疫调节为基础的治疗方案(干扰素α)和长期抑制病毒的核苷类似物治疗方案之间的差异进行比较。
成人感染HBV后通常无症状,其发展为慢性HBV感染的比例仅为5%左右,但如果在儿童期感染HBV,其发生慢性HBV感染的危险就会增高,围产期感染发生HBV慢性感染的比例可达90%,甚至更高。因此,慢性乙型肝炎是宿主免疫与HBV体内复制之间进行复杂的相互作用的最终结果。
此外,临床上还观察到,在应用肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体治疗某些自身免疫性疾病时,如果患者既往有过低复制水平的HBV感染,就会因为TNFα的单克隆抗体抑制了机体的适应性免疫,导致HBV复制的激活,从而产生高水平的HBV复制,甚至导致肝炎的活动。这也是免疫压力控制HBV复制状态的一个有力证据。
另外一个有力的临床证据也说明了慢性HBV状态与机体免疫系统之间的密切关系。乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性的骨髓移植受体接受了抗HBs+供体的骨髓之后,在其应用免疫抑制剂期间,HBV感染的状况和肝炎的发作并不明显。但是,在撤除免疫抑制剂之后,几乎所有的骨髓移植受体都发生了丙氨酸氨基转氨酶(ALT)水平的一过性升高。更令人惊奇的是,8例这样的骨髓移植受体中,有6例出现了HBsAg阴转或血清学的转换。对于这部分患者,针对HBV抗原的固有免疫(innate immune)和适应性免疫(adaptive immune)都有被激活的证据,而且在针对HBV的适应性免疫的激活中,ALT水平的升高、HBsAg以及乙型肝炎e抗原(HBeAg)的消失和血清学转换均为顺序发生。
以上这些证据和不同阶段的感染HBV后所形成的慢性感染的比率差异等均清楚地表明,HBV感染及其结局与机体的免疫力之间存在着密切的相关性。
慢性乙型肝炎病毒感染按照自然病程通常分为四个阶段,各个阶段的免疫功能、病毒复制水平及肝脏炎症程度都不尽相同。
免疫耐受期 感染者年龄较小,HBsAg、HBeAg阳性,HBV DNA水平>105 copies/ml,肝脏仅有轻度炎症坏死,血清ALT水平大多正常或轻度升高。
免疫激活期 感染者仍表现为HBsAg、HBeAg阳性以及高水平的HBV DNA,但是机体免疫系统被激活并导致肝脏炎症,伴有血清ALT升高。这一阶段感染者的HBeAg阳性,HBV DNA水平较高或波动,肝脏炎症坏死活动迁延持续,血清ALT水平不断增高,此时可以发生自发的HBeAg转阴或血清学转换。
免疫控制期 通常发生在HBeAg血清学转换之后。由于患者对病毒发生持续免疫应答,此阶段患者的肝脏炎症坏死程度较轻,HBV DNA水平也较低,因此这一阶段也称为无活动携带者状态。
免疫逃逸期 患者的HBV DNA再次高于105 copies /ml,ALT反复波动,HBeAg阴性,临床上称为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
对于血清HBV DNA阳性和ALT升高的患者,各国的指南均推荐给予合适的抗病毒治疗。这部分患者通常是处于免疫激活状态的,给予合适的抗病毒治疗有助于诱导HBV的特异性免疫应答,从而获得HBV感染的持久控制。但是,目前临床上应用的抗乙型肝炎病毒药物对免疫耐受期的HBV感染患者疗效较差,因此,对于免疫耐受阶段的患者,建议给与密切观察,并不主张立即进行抗病毒治疗。
在很大程度上,ALT水平的高低可以反映肝组织炎症坏死的程度,所以在决定是否进行抗病毒治疗时,ALT水平的检测结果是很有帮助的。处于免疫耐受期的HBV感染者,如果其血清ALT水平正常,则建议临床观察,而不是立即进行抗病毒治疗。对于血清ALT水平处于正常值上限(ULN)2倍或以上的慢性肝炎患者,临床上可诊断为存在活跃的肝组织炎症坏死,建议给予积极的抗病毒治疗。而血清ALT水平处在ULN1~2倍的患者是否需要抗病毒治疗呢?有时是难以决定的。因为这部分患者的肝组织炎症坏死程度与血清ALT水平并不总是成平行关系,即ALT水平难以精确反映肝组织炎症坏死的程度。
因此,针对这部分患者,肝组织活检及肝组织炎症坏死的半定量计分结果可以帮助决定是否立即开始抗病毒治疗。如果存在明显的肝组织炎症坏死,则应进行积极的抗病毒治疗,反之,进行密切的临床观察即可。
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