一、四种核苷(酸)类似物临床耐药的发生情况
拉米夫定耐药:拉米夫定治疗1年时,耐药发生率约为14%~32%,治疗时间延长耐药发生率升高,治疗5年时耐药发生率达到60%~70%。最近陆续有报告认为,一些因素可作为预测YMDD变异产生的指标。例如国外研究发现,治疗前ALT超过3倍正常值、HBeAg阳性、HBV DNA水平高于1495Meq/ml以及接受过泛昔洛韦治疗的病人容易发生拉米夫定耐药。在香港进行的一项研究发现,如果患者接受拉米夫定治疗6个月时HBV DNA水平仍高于103拷贝/ml,随访结束时发生YMDD变异的可能性为62.3%,而治疗6个月时HBV DNA水平低于103拷贝/ml者,随访结束时发生YMDD变异的可能性仅为13%。
阿德福韦耐药:阿德福韦耐药发生率相对拉米夫定耐药要低得多,阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床试验结果显示,治疗1、2、3、4、5年时累积的基因型耐药发生率约为0、3%、11%、18%和29%。阿德福韦治疗1年时HBV DNA水平可以预测3年时阿德福韦耐药发生的情况。这项研究发现,接受阿德福韦治疗1年时70%病人HBV DNA水平小于3 log10,30%患者大于103 copies/ml。分析阿德福韦治疗144周阿德福韦耐药情况,结果发现,治疗1年时病人HBV DNA水平小于3 log10者仅4例 (5%)发生耐药,HBV DNA水平大于3 log10者中34例(30%)病人发生阿德福韦耐药。
恩替卡韦耐药:在核苷类药物初治患者中恩替卡韦耐药发生率较低,在两项恩替卡韦的Ⅲ期临床试验中发现,恩替卡韦治疗96周只有3%病人出现病毒突发,发生恩替卡韦耐药的比例小于1%。但在拉米夫定治疗失败患者中,恩替卡韦治疗48周和96周时发生病毒学突发的比例分别达到7%和16%。
替比夫定耐药:替比夫定耐药与rtM204I变异有关,在Ⅲ期临床试验中发现,治疗1年和2年时基因型耐药发生率在HBeAg阳性患者中分别为4.4%和21.6%,在HBeAg阴性患者中分别为2.7%和8.6%,而对照组拉米夫定的耐药发生率分别为9.1%和35%及9.8%和21.9%。
二、四种核苷(酸)类似物耐药的处理
1．对于拉米夫定耐药,建议处理方法:
▲加用阿德福韦或TFV治疗;
▲停用拉米夫定,改用Truvada(TFV/FTC)治疗;
▲停用拉米夫定,改用恩替卡韦治疗。
由于在国内上市的药物有限,目前只能选择加用阿德福韦或改用恩替卡韦来治疗。需要指出的是,改用恩替卡韦需加大剂量至1 mg,1次/日。但由于患者已存在有拉米夫定耐药毒株,因此恩替卡韦耐药的发生率明显增加。Truvada是一种复合药物,包含有200 mg 的FTC和300 mg 的TFV,该药目前只有HIV-HBV混合感染者中治疗疗效数据,在无HIV感染者中数据较少。
2．对于阿德福韦耐药,建议处理方法:
▲加用拉米夫定;
▲停用阿德福韦,改用Truvada治疗;
▲改用或加用恩替卡韦。
3．对于恩替卡韦耐药,建议处理方法:
▲改用或加用阿德福韦或TFV。
4．对于替比夫定耐药,建议处理方法:
▲加用阿德福韦或TFV;
▲停用替比夫定,改用Truvada;
▲停用替比夫定,改用恩替卡韦。
总之,随着核苷类药物的不断增多,使用该类药物治疗的病人数量激增,耐药、交叉耐药及多重耐药将成为重要问题,我们要尽量规范乙肝抗病毒药物的使用,以免重蹈细菌耐药的覆辙。
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