来自美国肝病研究学会(AASLD)2005年学术年会的信息
恩替卡韦治疗HBeAg阳性核苷类似物初治慢乙肝患者2年
能持续获益 无耐药发生
研究表明,慢性乙肝患者发生肝细胞癌的相对危险与HBsAg血清阳性、HBeAg血清阳性和高水平的HBV DNA有关。在台湾学者进行的R.E.V.E.A.L.-HBV研究中,研究者对慢性HBV感染者发生HCC的危险进行了分析,平均随访时间是11年。多变量分析显示,患者基线年龄和HBV DNA水平是未来发生HCC的最强预测因素。同30~39岁HBV感染者相比,60~65岁HBV感染者发生HCC的OR值为16.1;同HBV DNA<300 拷贝/ml者相比,HBV DNA≥105拷贝/ml者发生HCC的OR值为9.3 (见表1)。
该研究提示,老年慢性HBV感染者发生HCC的危险更大,HBV DNA水平是今后发生HCC的最重要的预测因素;该研究同时也提示,抑制病毒复制会降低HCC发生的危险。
恩替卡韦(ETV)是一种高效选择性HBV多聚酶抑制剂,已通过美国FDA批准用于治疗慢性乙肝。近日,我国国家食品药品监督管理局也批准恩替卡韦在中国上市。已完成的ETV-022研究是对核苷类似物初治HBeAg阳性的慢性乙肝患者所进行的国际多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验。治疗48周的结果显示,与拉米夫定相比,恩替卡韦在肝脏组织学改善(主要研究终点),降低HBV DNA水平,并使ALT恢复正常方面(次要研究终点),有更显著的疗效。在不久前举行的美国肝病协会(AASLD)第56届年会上,研究人员公布了该试验用药96周的数据。
ETV-022研究共纳入709例HBeAg阳性且核苷类似物初治的慢性乙型肝炎患者,这些患者被随机分组,分别每日1次服用0.5 mg恩替卡韦 (ETV组354例),或100 mg拉米夫定 (LVD组355例)。
治疗48周时,ETV组72%患者肝脏组织学有明显改善,LVD组改善患者比例为62%(P=0.0085),“改善”的定义是Knodell炎性坏死评分改善≥2分和Knodell纤维化评分没有增加。ETV组患者HBV DNA水平较基线显著降低 (-6.98log10 拷贝/ml),显著优于LVD组患者 (-5.46log10 拷贝/ml,P<0.0001)。此外,经48周治疗,PCR检测HBV DNA低于400 拷贝/ml者在ETV组达69%,LVD组仅为38%(P<0.0001)。但两组在HBeAg转换方面并无显著差异 (ETV组21%,LVD组18%)。提示ETV对HBV的抑制效果显著优于LVD。
48周时,ETV组和LVD组获得治疗应答的患者和无应答的患者按照试验设计停药,进入治疗后随访期;仅有病毒学应答者(HBV DNA<0.7 MEq/ml,但HBeAg阳性,ETV组243例,LVD组164例)则继续接受盲法治疗直至96周。在第2年的治疗期间,如果有应答或者连续两次检测HBV DNA≥0.7 MEq/ml则退出治疗。96周时对这些患者的疗效、安全性进行评估。
结果显示,48周时仅有病毒学应答的患者中,在第2年治疗期间ETV治疗组HBV DNA继续平均下降0.05 log10 拷贝/ml,而LVD组则升高了0.61 log10 拷贝/ml。48周时PCR仍能检测到HBV DNA的患者中,第2年中ETV组和LVD组HBV DNA转阴率分别为54%和16%。48周时ALT高于正常的患者,第2年治疗期间ETV组和LVD组ALT复常的比例分别为50%和42%。ETV组和LVD组第2年治疗期间分别有37/243例(15%)和29/164例(18%)HBeAg消失。
治疗48周获得应答的患者中,停药24周时,ETV组61/74例(82%)、LVD组49/67例(73%)患者能维持持续应答(HBeAg阴性,bDNA法测定HBV DNA<0.7MEq/ml)。治疗96周时ETV组31%、LVD组26%的患者能获得应答;96周时ETV组累积HBV DNA<300拷贝/ml(PCR法)的患者比例为80%,LVD组为39%,两组有显著差异(P<0.0001);两组累积HBeAg血清转换率无显著差异(表2)。
此外,ETV组96周时安全性与48周时相似,也与LVD组相似。治疗期间ETV组ALT升高(flare)发生率为3%,LVD组为7%。
ETV-022、027研究表明,核苷类似物初治患者接受ETV治疗48周时,无1例发生耐药。研究人员进一步评估了核苷类似物初治患者接受恩替卡韦治疗2年的耐药发生情况。
结果显示,650多例核苷类似物初治的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者完成了至少24周ETV治疗,93%HBV DNA降至300拷贝/ml以下。200例以上的患者完成了90周以上的治疗,基因型分析和表型分析均未发现ETV耐药的证据。
●HBV DNA水平是发生HCC的最重要危险因素,抑制病毒复制会降低发生HCC的危险;
●HBeAg阳性核苷类似物初治患者接受96周恩替卡韦治疗,病毒学、生化学和HBeAg血清转换均能持续获益;
●核苷类似物初治患者接受恩替卡韦治疗2年,未发现耐药。
(从珊 整理)
表1 不同变量与HCC发生危险的关系
变量 OR值
年龄(岁) 30~39 1.0 (对照)
40~49 5.8 (2.5~13.4)*
50~59 7.5 (3.3~17.1)*
60~65 16.1 (6.3~41.4)*
HBeAg 阴性 1.0 (对照)
阳性 1.9 (1.1~3.5)#
ALT (IU) <45 1.0 (对照)
≥45 2.3 (1.2~4.4)#
HBV DNA (拷贝/ml) 无法检测出 (<300) 1.0 (对照)
0.3~9.9×103 0.9 (0.3~2.9)
1.0~9.9×104 2.4 (0.9~6.3)
≥1.0×105 9.3 (4.0~21.4)*
*P<0.001;#P<0.05
表2 96周时累积病毒学和血清学终点
|
|
ETV 0.5 mg(354例) |
LVD 100 mg (355例) |
P |
|
HBV DNA<300拷贝/ml (PCR法,%) |
80 |
39 |
<0.0001 |
|
HBeAg血清转换(%) |
31 |
25 |
NS |
|
