背 景
对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者,HBeAg血清学转换是一个重要的治疗指标,其出现标志着长期预后的改善,如肝硬化发生率降低和疾病进展减慢。此外,如果在HBV感染的早期阶段即能够实现HBeAg血清学转换,患者将得到更好的疗效。HBeAg血清学转换的重要意义还在于它是HBeAg阳性患者停药的重要指征之一。然而迄今为止,尚无研究显示出不同口服核苷(酸)类似物间的HBeAg血清学转换率具有显著差异。
CHB患者中70%以上是亚洲人,而亚洲CHB主要以B/C基因型为主。既往的研究表明,基因型可能影响抗病毒治疗的应答。 因此,在亚洲常见患者类型中评估抗病毒药物的HBeAg血清学转换率就显得尤为重要。
两项大型替比夫定Ⅲ期临床研究比较了替比夫定与拉米夫定治疗成年CHB患者的2年(104周)结果。GLOBE研究(007)是一项在全球20个国家的112个中心进行的随机、双盲、对照研究, 入组的1367例患者中921例为HBeAg阳性,其中B或C基因型患者为759例(82%)。在中国18个中心进行的相同设计研究(015)共纳入了332例患者,其中289例为B或C基因型。
本文就上述两项研究进行了合并分析,比较替比夫定与拉米夫定治疗B或C基因型HBeAg阳性CHB患者的2年(104周)疗效,同时评估了基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≥2×ULN(正常上限)的患者(指南推荐治疗的HBeAg阳性患者)对两种药物的应答情况,以及替比夫定早期病毒学应答(24周时HBV DNA水平)与2年疗效的关系。
方 法
两项研究入组标准均为:肝功能代偿CHB患者,基线血清HBV DNA ≥106 copies/ml及 ALT≥1.3~10×ULN。
两项研究共纳入1048例B或C基因型的HBeAg阳性患者,将其随机分为替比夫定600 mg/d组(n=534)和拉米夫定100 mg/d组(n=514),其中682例基线ALT≥2×ULN。合并分析的主要评估指标为HBeAg血清学转换,其他指标包括血清HBV DNA较基线的下降值,达到治疗应答(HBV DNA<5 log10 copies/ml和HBeAg转阴或ALT复常)的患者比例,HBV DNA聚合酶链反应(PCR)检测不到率(<300 copies/ml),血清ALT复常率和HBeAg转阴率。同时,将患者按24周时血清HBV DNA水平分为4组:<300 copies/ml、 300~<3 log10 copies/ml、3~<4 log10 copies/ml和≥4 log10 copies/ml,旨在分析24周时病毒学应答情况与2年疗效的关系。
结 果
无论是全部人群还是指南推荐的治疗人群,替比夫定组和拉米夫定组间的基线特征均匹配良好。
疗效
HBeAg血清学转换率 104周时无论是全部HBeAg阳性患者还是指南推荐的治疗人群(基线ALT≥2×ULN的HBeAg阳性患者),替比夫定组比拉米夫定组HBeAg血清学转换率更高(30%对24%, P=0.036;35%对26%,P=0.009)(图1)。
104周的病毒学抑制 104周时替比夫定治疗组的各项抗病毒疗效指标均优于拉米夫定组,无论是全部B/C基因型HBeAg阳性患者,还是指南推荐治疗的B/C基因型HBeAg阳性患者,替比夫定的病毒学抑制作用明显优于拉米夫定,在全部B/C基因型HBeAg阳性人群中,HBV DNA分别下降了5.7 log10 copies/ml和 4.3 log10 copies/ml(P<0.0001);指南推荐治疗的B/C基因型HBeAg阳性患者中分别下降了5.9 log10 copies/ml和 4.9 log10 copies/ml(P<0.0001)(表1)。
24周HBV DNA水平与104周疗效的关系
24周HBV DNA水平与HBeAg血清学转换的关系替比夫定组患者104周时的HBeAg血清学转换率与24周HBV DNA水平明显相关。24周时HBV DNA PCR检测不到患者中有45%在104周达到HBeAg血清学转换,而24周时HBV DNA为3~<4 log10 copies/ml患者中仅有17%在104周实现血清学转换(P<0.0001)。与之类似,在基线血清ALT≥2×ULN的患者中,HBeAg血清学转换率也随着24周的HBV DNA水平的升高而降低(图2)。24周时HBV DNA PCR检测不到患者104周时的HBeAg血清学转换率为48%,而24周时HBV DNA为3~<4 log10 copies/ml患者中仅有19%实现血清学转换。
24周HBV DNA水平与其他疗效指标的关系 随着24周时HBV DNA水平的升高,104周HBV DNA PCR检测不到率和ALT复常率随之下降(均为P<0.0001)(图3)。这一趋势在全部B/C基因型HBeAg阳性人群及指南推荐治疗人群(基线血清ALT≥2×ULN)中存在。
结 论
HBeAg血清学转换和病毒学抑制同样是预测HBeAg阳性CHB临床预后的重要指标。中国指南推荐的HBeAg阳性CHB停药标准是:达到HBeAg血清学转换且HBV DNA转阴后,还至少需要巩固治疗1年,才有可能停止抗病毒治疗。007研究与015研究的合并分析显示,在B/C基因型(亚洲人的主要基因型)HBeAg阳性患者中,替比夫定不但比拉米夫定具有更强的病毒学抑制作用,而且具有更高的HBeAg转阴率和血清学转换率。这些结果具有重要意义。该合并分析还提示,早期(24周)HBV DNA PCR检测不到预示2年可达到更好的临床疗效,这与007研究和015研究的早先预测性分析结果一致。
表1 B/C基因型HBeAg阳性患者007(GLOBE)和015研究合并分析104周疗效(ITT人群)
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HBV B/C基因型 |
HBV B/C基因型 |
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基线ALT≥2×ULN |
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P |
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P |
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(n=534) |
(n=514) |
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(n=358) |
(n=324) |
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治疗应答率↑ (%) |
64 |
47 |
<0.0001 |
66 |
52 |
0.0003 |
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HBV DNA较基线 |
-5.7 |
-4.3 |
<0.0001 |
-5.9 |
-4.9 |
<0.0001 |
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平均下降值(log10 copies /ml) |
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HBV DNA PCR检测不到率(%) |
57 |
39 |
<0.0001 |
61 |
44 |
<0.0001 |
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ALT复常率(%) |
72 |
64 |
0.0045 |
73 |
65 |
0.0272 |
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37 |
29 |
0.0063 |
41 |
32 |
0.0099 |
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30 |
24 |
0.036 |
35 |
26 |
0.009 |
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↑:007(GLOBE)和015研究合并分析(ITT人群)
↑:血清HBV DNA<5 log10 copies/ml,且HBeAg转阴或ALT复常
图3 24周HBV DNA水平与PCR检测不到率和ALT复常率的关系
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