日本的乙型肝炎治疗最新进展----百济新特药房肝病专科

    在日本,依据厚生省制订的诊疗指南对乙型肝炎患者进行治疗。

    1971-2006年间共有4439例乙型肝炎病毒(HBV)感染者在虎之门医院接受治疗,其中男性患者3069例(69.1%),平均年龄37岁,平均随访时间5.2年。患者中CHB占82.8%,肝硬化占9%,肝癌占5.3%,可见HBV慢性感染占乙肝患者的绝大多数。

    目前日本CHB患者的治疗策略

    对于HBV感染,抗病毒治疗是主要方法。基本的抗病毒治疗包括干扰素和核苷类似物。日本上市的核苷类似物有拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)及恩替卡韦(ETV)。此外还有免疫激活疗法,包括类固醇激素撤除疗法与干扰素短期间歇治疗。

    日本厚生省乙型肝炎治疗指南建议:

    ●35岁以下和35岁以上的乙型肝炎患者治疗方法有所不同。

    ●35岁以下的乙型肝炎患者,HBeAg阳性且HBV DNA水平高于7 log10 copies/ml者,采用干扰素长期治疗,所谓长期指3个月以上,最好是1年。效果不佳可换用ETV长期治疗。而HBeAg阴性,HBV DNA水平高的患者可采用干扰素长期治疗,但要密切关注ALT的变化,出现ALT异常时使用恩替卡韦治疗。

    ●35岁以上的患者,HBeAg阴性者仅推荐恩替卡韦治疗,而HBeAg阳性者建议使用恩替卡韦单药或联合干扰素长期治疗。

    ●老年人必要时也可采用抗病毒治疗。

    ●年轻人可使用干扰素长期治疗或恩替卡韦治疗,也可考虑干扰素加核苷类似物短期联合治疗。

    ●对拉米夫定耐药的患者应首选阿德福韦酯联合拉米夫定治疗。

    日本及虎之门医院乙肝抗病毒治疗现状

    干扰素治疗: 1986-2000年间对经干扰素治疗的314例乙肝患者进行5年多的随访。仅有29%治疗后达到ALT恢复正常6个月以上、HBeAg转阴、HBV DNA持续保持在5 log10 copies/ml水平以下。换句话说,仅有1/3的患者干扰素治疗有效。因此使用新核苷类似物治疗乙型肝炎变得越来越重要。

     核苷类似物治疗:拉米夫定较早在日本获准治疗乙肝,目前为止虎之门医院共有1073例患者接受拉米夫定治疗,但其中1/3因耐药变异而改用拉米夫定/阿德福韦酯联合治疗。另有227例患者因拉米夫定耐药而改用恩替卡韦治疗。日本指南建议拉米夫定治疗时间短(3年)的患者应尽早转为恩替卡韦治疗。

    1. 拉米夫定治疗有效,但耐药发生率极高

    日本使用拉米夫定治疗CHB已有10多年的经验。拉米夫定耐药而导致肝炎复发的比例相当高,虎之门医院使用拉米夫定治疗并长期随访的患者,第1年的拉米夫定耐药发生率约为7%,第2年的累计耐药率为42%,第3年为53%,第4、5年则更高。

    虎之门医院也有部分HBeAg阳性患者治疗前组织学类型为F2,服用拉米夫定长达10年后HBeAg转阴,ALT维持正常,HBV DNA维持不可检出,组织学类型也转变为F1/A0。因此拉米夫定治疗有效持续3年以上,发生临床耐药的几率一般很小。

    拉米夫定耐药容易导致肝炎的急性或亚急性恶化。虎之门医院855例拉米夫定治疗患者中共有14例拉米夫定耐药所致的重症肝炎病例,患者的总胆红素均在3 mg/ml以上,全部病例的基因型均为C型,HBV DNA水平保持在6 log10 copies/ml以上。这些患者肝炎复发前后各3个月ALT水平最高可达1600 IU/ml,总胆红素水平最高达16 mg/ml。患者的组织学类型均为进展型肝炎,基线生化和HBV DNA水平都比较高。

    从组织学上观察病毒学突破导致的组织学恶化发现,用药前肝管增大,淋巴细胞浸润,拉米夫定治疗1年后,组织学基本上没有任何变化,用药3年后病毒学突破导致肝组织炎症细胞显著增加,7年后细胞变性,出现桥样纤维化,组织学进一步恶化。

    因此,拉米夫定耐药是其治疗CHB的一个极其令人困扰的问题。

    2. 恩替卡韦强效低耐药,现为指南唯一推荐治疗初治患者的核苷类似物

    恩替卡韦的短期疗效显著。虎之门医院有227例恩替卡韦初治病例。治疗时患者的HBV DNA中位值为6.8 log10 copies /ml, 经4周治疗后HBV DNA降至4.1 log10 copies /ml,8周后为3 log10 copies /ml,12周后为2.7 log10 copies /ml,治疗6个月后HBV DNA中位值保持在2.6 log10 copies /ml以下。大多数患者治疗后ALT明显降至正常。

    日本研究和虎之门医院经验还发现恩替卡韦长期治疗耐药发生率极低。虎之门医院共有227例患者使用恩替卡韦治疗,其中因为发生药物副作用改用拉米夫定的患者仅4例,仅1例因为发生耐药而改用联合治疗,其余的病例均未出现恩替卡韦耐药并使用恩替卡韦单药继续治疗。

    在恩替卡韦-047试验中,恩替卡韦初始剂量0.01 mg/d组的33例患者中,3年2例发生耐药,初始剂量0.1 mg/d组3年仅有1例发生耐药,0.5 mg/d组的32例患者观察3年无耐药病例出现。病毒载量较低的恩替卡韦-053试验中,初始剂量0.1 mg/d和0.5 mg/d组各32例患者中各有1例出现耐药,合计3年共发生5例耐药,发生率为3.3%。

    使用恩替卡韦第1年和第2年的累计耐药率均为0%, 第3年的累计耐药率为3.3%(5例/167例)。一项关于日本核苷初治患者恩替卡韦治疗3年的耐药发生率研究发现,使用恩替卡韦第1年和第2年的累计耐药率均为0%,第3年的累计耐药率为1.7%。这与虎之门医院的研究结果一致。对恩替卡韦的耐药抑制效果评估显示,增大恩替卡韦剂量仍然能够抑制V204、V204+G202及V204+I269+G202变异株。但对拉米夫定来说无论如何加大剂量,仍然不能抑制这些变异病毒。由此可见,长期使用恩替卡韦治疗乙型肝炎的累计耐药发生率很低。

    恩替卡韦治疗不仅累计耐药发生率很低,而且由耐药所致的重症肝炎比例少、程度轻。虎之门医院恩替卡韦耐药所致的重症肝炎只有4例,其中仅有1例是初治患者。其肝炎重症化率要明显低于拉米夫定。恩替卡韦耐药所致的重症肝炎发病前后3个月ALT水平最高为300 IU/L,前后3个月的总胆红素水平在2 mg/ml左右。因此,临床上恩替卡韦不仅耐药率很低,而且肝炎复发率低,是35岁以上患者核苷类似物治疗的唯一推荐。

    3. 拉米夫定耐药导致恩替卡韦疗效下降

    虽然恩替卡韦的耐药率较低,但是拉米夫定耐药会导致恩替卡韦的疗效下降、耐药率增加。在临床研究中,拉米夫定耐药导致突破性肝炎的HBeAg阳性患者换用恩替卡韦后,3~4年内很多都发生了恩替卡韦耐药, 变异易发生在182位点。而HBeAg阴性的患者耐药发生率较低。

    由于拉米夫定治疗的高耐药发生率,并易导致乙型肝炎的复发,同时影响恩替卡韦治疗疗效,因此日本从现在到将来都不会把拉米夫定作为CHB治疗的首选药物。

    4. 阿德福韦酯仅用于拉米夫定耐药患者的二线治疗选择

    日本的研究显示,对于拉米夫定耐药的患者,阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗的HBV DNA 转阴率为84%。如果患者使用阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗出现HBV DNA水平下降缓慢,有可能是出现了阿德福韦酯耐药突变株。

    5. 对接受拉米夫定治疗者换药的建议与条件

    由于拉米夫定治疗患者数目众多,对于已经使用拉米夫定治疗的患者该怎么办呢?

    2006年乙型肝炎指南为正在使用拉米夫定治疗的患者提供了换药建议:

    ●对于拉米夫定治疗不足3年且HBV DNA<2.6 log10 copies/ml的患者,如果没有变异迹象,可变更为恩替卡韦 0.5 mg/d治疗。

    ●对于HBV DNA≥2.6 log10 copies /ml的患者,没有肝炎突破及拉米夫定变异的患者可变更为恩替卡韦 0.5 mg/d治疗。有突破性肝炎的患者采用阿德福韦酯联合治疗。

    ●对于拉米夫定治疗3年以上且没有肝炎突破及无变异迹象的患者可以继续使用拉米夫定治疗,有肝炎突破或重症肝炎患者要采用阿德福韦酯联合治疗。