不良事件和耐受性
单用PEGASYS®治疗
在临床药理试验和4个关键的II期/III期单药治疗的试验中，已经对PEGASYS ®的 安全性和耐受性进行了研究。安全性数据来自1579名患者，他们接受了至少一次PEGASYS ®用药(n=995)或常规干扰素α-2a（n=584）的用药。安全性数据收集到最后一次用药后的至少56天，而不良事件则一直收集到治疗后的24周。参与研究的大多数患者接受了PEGASYS ® 180µg （n=604）。值得注意的是，在安全性的数据库中，约30％的患者是肝硬化或进展期的肝纤维化患者。肝硬化患者应用PEGASYS ®的的安全性与非肝硬化患者相近。
在这些临床试验中，接受不同剂量PEGASYS®的治疗患者发生与应用IFNα相关的、常见的不良事件的发生频率和严重程度和应用常规IFNα-2a的患者相似。对PEGASYS® 单药治疗临床试验的数据进行汇总分析显示，接受不同剂量的PEGASYS® 或常规IFNα-2a治疗的患者，大多数不良事件的发生率和种类都是相似的。最常见的不良事件是“流感样”症状，与人体急性病毒感染时自身产生的干扰素所引起的症状相似（疲劳、发热、寒战、头痛、肌痛和关节痛）。其它不良事件还有脱发、失眠、恶心、腹泻和精神异常（抑郁和易怒）等。这些症状大多数是轻、中度的。总的严重不良事件的发生率在接受PEGASYS®和常规IFNα-2a治疗的患者中也是相似的。
而PEGASYS® 和常规IFNα-2a引起的实验室检查结果异常的发生率和种类也比较接近的。
和IFNα-2a一样，PEGASYS®也可引起中性细胞计数绝对（ANC）下降。在各个治疗组中，仅有少部分患者ANC低于500 cells/mm3，并可通过调整药物的剂量而得到有效控制，而不需要停止治疗。除了观察到ANC下降以外，当ANC低于500 cells/mm3时，并没有细菌和真菌感染的证据。在使用PEGASYS®或常规IFNα-2a后很快出现，继而出现一个平台期，在治疗结束后又迅速恢复正常（在停止用药8周后，可以基本恢复基线水平）（图 4‑1）。在干扰素治疗过程中所观察到的中性细胞计数的下降过程提示ANC下降是因中性粒细胞黏附于血管管壁，或者重新分布到了血管外、进入组织或淋巴系统而引起的。PEGASYS®同样可引起血小板减少（ 图 4‑2），5％应用PEGASYS®或常规IFNα-2a的患者可出现血小板计数低于50,000 cells/mm3。
中性粒细胞减少症和血小板减少症可能与PEGASYS®稳定的血浆浓度和增强的作用有关。但是必须注意到，中性粒细胞减少症和血小板减少症都可以通过减少用药剂量而得以控制。对于PEGASYS®治疗所致的中性粒细胞减少症和血小板减少症，其剂量调整和停药的建议见表 4‑1。
图 4‑2 PEGASYS®治疗前、中、后的血小板计数变化。
总的来说，大约有10％接受PEGASYS®或常规IFNα-2a患者因为出现不良事件、实验室异常而退出治疗，两组退出的比例基本相同。精神异常往往是提早退出治疗的主要因素。
退出的比例低可能应该归功于有效的剂量调整方法，通过调整剂量，减少了不良事件和实验室异常的发生。
表 4‑1 PEGASYS ®治疗患者发生不良事件后推荐的剂量调整方法
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减少PEGASYS®剂量到135/90/45 µg |
停用PEGASYS® |
停止PEGASYS®/ RBV联合治疗 |
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中性细胞绝对计数 |
<750 cells/mm3 |
<500 cells/mm3 |
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血小板计数 |
<50,000 cells/mm3
>25,000 cells/mm3 |
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<25,000 cells/mm3 |
大多数患者发生与PEGASYS®相关的不良事件后都是按照45µg的剂量梯度进行调整的。实验室结果的异常也可以通过有效的剂量调整得到控制。有20％接受IFNα-2a治疗的患者（3 MIU）和27％接受PEGASYS®治疗的患者因为不良事件或实验室结果的异常而需要进行剂量调整。
PEGASYS®和利巴韦林联合治疗
在PEGASYS®单药治疗研究中得到的安全性和耐受性的数据在最近的联合治疗研究中得到了进一步的证实。在1121名丙型肝炎患者中进行的比较PEGASYS®/利巴韦林（RBV）、IFNα-2b/RBV (Rebetron™) 和 PEGASYS®/安慰剂3种联合治疗方案疗效的III期临床研究发现，与IFNα-2b/RBV联合治疗组相比，PEGASYS®联合治疗组的流感样症状、脱发和抑郁的发生率都明显减少（表 4‑2和
图 4‑3）。
表 4‑2 使用PEGASYS ®治疗后不良事件发生减少
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PEGASYS®/安慰剂 |
IFN a-2b/RBV |
PEGASYS®/RBV |
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头痛 |
52 |
52 |
47 |
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发热 |
38 |
56 |
43 |
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肌痛 |
42 |
50 |
42 |
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寒战 |
23 |
35 |
24 |
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抑郁 |
20 |
30 |
22 |
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脱发 |
22 |
34 |
28 |
图 4‑3 PEGASYS®治疗患者的抑郁发生率降低。
总的来说，PEGASYS®/RBV组不良事件的发生率比IFNα-2b/RBV组要低13％。PEGASYS®/安慰剂组和PEGASYS®/RBV组因不良事件和实验室结果异常而需进行剂量调整的比例分别为27％和32％，要高于IFNα-2b/RBV治疗组（18％）。PEGASYS®治疗患者需要调整药物剂量的最常见的原因是实验室结果异常，最常见的是中性粒细胞减少，其次是血小板减少。由于实验室结果异常造成的停药率较低，在PEGASYS®/安慰剂组为0.9%，PEGASYS®/RBV组为2.6％，又一次证实了PEGASYS®单药治疗II期/III期临床研究的发现，大部分病例的不良事件都通过剂量调整得到有效的控制（图 4‑4）(Fried et al., 2002)。
由于RBV导致的溶血性贫血是造成贫血的主要原因，如果发生溶血性贫血，必须对RBV减量（图 4‑5）。
在最近完成的PEGASYS®个体化联合治疗的研究中，总体安全性结果与先前的有关PEGASYS®/RBV研究的结果相似，并再一次证实了“流感样症状”和抑郁的发生率较低。24周疗程的退出治疗的比例和严重不良事件的发生率要低于48周疗程（图 4‑6）。血小板减少和中性粒细胞减少的发生率与先前PEGASYS®/RBV的研究的结果相近。中性粒细胞和血小板计数在治疗期间下降，但在停止治疗后都可恢复到基线水平。
图 4‑5 因为实验室结果异常（贫血）而需进行剂量调整的比率。
小结
PEGASYS®/RBV联合治疗的耐受性要优于IFNα-2b/RBV。接受联合治疗患者所发生的不良事件的性质是相似的，其中绝大多数都属轻度和中度的，PEGASYS®/RBV没有引发新的不良事件。PEGASYS®/RBV组发生流感样症状、脱发、抑郁和疲劳的发生率比IFNα-2b/RBV组都要明显减少。通过药物剂量调整，使不良事件和实验室结果异常，例如中性粒细胞和血小板减少等得到有效的处理，从而降低了PEGASYS®单药治疗和PEGASYS®/RBV联合治疗的退出率。在只需要24周的PEGASYS®/RBV治疗，并应用低剂量RBV（800mg）的非基因型1型患者，需要剂量下调和退出治疗的患者的比例更低。
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