六、肝功衰竭的肝移植

 

　　迄今，全世界移植中心行肝移植已超过8万例，由于外科手术技术和器官保存液的改进，较为安全有效免疫抑制剂的应用，肝移植的成功率有明显提高。但对肝功衰竭的肝移植还存在不少认识和实际问题，就目前国内而言，内科和传染病科学者对肝功衰竭外科治疗的认识多较肤浅，对肝功衰竭肝移植可能的治疗结果了解不够，适应证的标准掌握也不够熟悉，此外，我国尚有脑死亡立法等供肝问题。

　　半个世纪以来，肝功能衰竭的内科治疗，从甾类激素开始，经历了胰岛素-胰高血糖素疗法，特殊氨基酸制剂，血浆交换，胎肝细胞移植或肝再生增强因子的应用，血液滤过和透析，前列腺素，干扰素与环孢霉素，拉米夫定和抗凝治疗等历程。目前，以血浆交换和血液过滤和透析为主体的内科综合治疗可使急性肝功能衰竭存活率达50%以上，但亚急性肝功能衰竭存活率则不到30%，慢性基础上的迟发性肝功能衰竭（late onset hepatic failure, LOHF）则几乎为零。表1为欧洲肝移植登记的肝功能衰竭肝移植结果，表明肝功能衰竭肝移植有较好的疗效，因此，应加强和重视肝功能衰竭的肝移植治疗。

　　　　　　　　　　　　　表1 肝功衰竭肝移植成绩（综合欧洲肝移植中心）

一、 肝功衰竭分类与肝移植效果的关系
目前国际上将急性肝功能衰竭（AHF）和亚急性肝功能衰竭（SHF）分为两个独立群体，AHF指起病（黄疸出现）4周内出现肝功衰竭，如10天内出现则为超急性。SHF指起病后5-24周（1-6个月）发生肝功能衰竭，超过8周者有人又称为迟发性肝功能衰竭，AHF以脑病为主要特征，SHF则以脑病和腹水为特征（表2）。

　　　　　　　　　　　　　　表2 据黄疸出现至脑病发生间隔时间对肝功能衰竭分类

上述分型对肝功衰竭肝移植病例选择及预后均关系密切，AHF中的超急性，两组较大样本结果表明，尽管常有IV度脑病，并伴脑水肿，但内科综合治疗存活率高，分别可达36%（30/81）和54.1%(52/96)，因此，不必行肝移植。而AHF中的急性和SHF内科处理存活率较低和极低，而肝移植有较好的疗效。但这类病人临床危急，脑死亡供肝有一定困难，而活体肝移植解决了这一问题，表3为日本成人肝功衰竭活体肝移植的治疗结果，这一结果与欧美脑死亡肝移植结果相仿，死亡主要发生在移植后6个月内，以后2、3年生存率保持稳定（表4），这就提示了肝功衰竭病例肝移植的总的选择原则。

　　　　　　　　　　　　　　　　表3 日本一组成人肝功衰竭活体肝移植治疗结果

　　　　　　　　　　　　　　　　表4 成人肝功衰竭活体肝移植生存率（%）

二、 肝功衰竭肝移植指征
1978年Bismuth等建议肝功衰竭患者，如迅速进展至Ⅳ度脑病和第V因子降至20%以下者为肝移植指征，1989年Emond则建议入院后经ICU治疗24-48h仍出现脑水肿和凝血酶元时间进一步延长者为移植指征。1989年英国皇家医学院提出了急性肝功衰竭的肝移植指征（表5）。

表5 急性肝功衰竭肝移植指征

(King''''s College Hospital, 1989)

I、 急性肝功能衰竭（非对乙酰氨基酸所致）
1、 无论昏迷程度如何，PT>100″或
2、 无论昏迷程度如何，符合以下三条者
（1） 年龄<10岁或>40 岁
（2） 非甲非乙型肝炎，氟烷或药物性
（3） 从黄疸出现至II度昏迷 >7天
（4） PT>50″
（5） T,Bil>300μmol/L
II、 对乙酰氨基酚所致急性肝功能衰竭
1、 无论昏迷程度如何，动脉血PH<7.3或
2、 III~IV昏迷，PT>100″或血清肌酐>300μmol/L

肝功能衰竭的病因学可各异，急性病毒性肝炎、急性药物性肝炎、急性中毒性肝炎、急性妊娠脂肪肝和Reye综合征均可引起肝功能衰竭，不同国家和地区，主要病因可不同，在英美，非肝炎为主，药物引起肝功能衰竭占首位，尤其是英国，对乙酰氨基酚相关肝损极高，约占80%，无目的的过量服用对乙酰氨基酚，尤其见于那些酗酒者，也可见于心肾功能不全者。英国皇家医学院报道1993~1994年入院的急性肝衰竭病因学如表6所示

　　　　　　　　　　　　　　表6 急性肝衰竭病因学（King''''s College Hospital 1993-1994）

在我国85%以上肝衰竭由病毒性肝炎引起，我国重症肝炎《七·五》攻关组于1986~1990共收治453例重症肝炎，其中甲型肝炎占2%，乙型肝炎占72.67%，非甲非乙占19.6%，甲型+乙型占2.7%，巨细胞病毒性肝炎+乙型肝炎占1.6%。日本与我国情况类似，日本肝功衰竭肝移植指征可以借鉴，1990年日本肝移植适应证研究会集中了16个单位224例调查，首次提出日本方案（表7）。

表7 日本肝移植指征（1990）

无严重基础疾病，拟诊为亚急性经过的重症肝炎或迟发性肝功衰竭可考虑肝移植
假定2周内能取得供体肝，按以下条件进行登记，依临床发展可终止登记
一、 肝移植适应证
符合以下条件：
1、 从初发症状至II度以上肝性脑病>11天的急性和亚急性重型肝炎或迟发性肝功能衰竭（脑病发生>8周）
2、 肝性脑病出现后经5天治疗PT改善未达50%或未苏醒者
二、 注销登记标准
1、 出现危及生命的严重合并症
2、 由经治医师决定的其他情况

1996年第22届日本急性肝衰竭研究会据374例调查分析提出了新的肝功衰竭肝移植（脑死亡供肝）适应证指导原则如表8。

表8 肝功衰竭肝移植（脑死亡供肝）指征（1996）

脑病出现时以下5项中2项符合，则预测可能死亡而予以登记肝移植
I、
1、 年龄≥45岁
2、 初发症状至脑病出现间隔≥11天
3、 凝血酶元活动度<10%
4、 TBil≥18.0mg/dl(308μmol/L)
5、 DBil/TBil ≤0.67
Ⅱ、脑病出现治疗后5天预测
1、 I度脑病苏醒或有II度以上脑病改善
2、 凝血酶元活动度改善50%以上
如2项均符合可预测生存则注销登记
如不符合或仅1项符合继续登记

除外项目： 1、Ⅲ度以上脑病合并脑水肿
2、重度感染、循环衰竭、呼吸衰竭、肾功能衰竭、消化道出血、神经症状和DIC等。

以上指征似仍繁琐，2000年日本急性肝功衰竭研究会与芝等提出更简洁的指征（表9），这一适应证突出明确亚急性肝功衰竭，且经内科治疗肝脏再生不良趋萎缩是肝移植的适应证、其中剔除了受特异性辅助疗法影响较大的PT。

表9 与芝等的肝移植指征（2000）

1、 黄疸至脑病发生间期>14天
2、 脑病出现时TBil>20mg/dl
3、 脑病出现时CT肝容积<600cm3
4、 经3天肝辅助疗法脑病未改善

以上4项符合3项者为肝移植适应证

不过，这一指征期待脑死亡肝有较大困难，更合适活体肝移植，而市田2001年提出了肝功衰竭活体肝移植适应证（表10）
表10 肝功衰竭活体肝移植适应征（2001）

I、时机：诊断为肝功衰竭
II、活体肝移植适应证
进行性脑病和PT活动度<20%
急性型：肝辅助支持疗法无反应
亚急性型：肝进行性萎缩
适合的供体自愿提出申请
患者、供体和家属个别咨询
严格遵循脑死亡肝移植的供体受体准备工作
（如是否有中度以上脂肪肝，严格术前检查，治疗5天再评估等）
由上述肝功衰竭适应证的演变可见肝功衰竭肝移植不断取得进展，我国肝功衰竭肝移植进行得尚少，有必要密切结合我国实际情况来制定适应证。

四、肝功衰竭肝移植的操作
1、 转院准备
影响移植的因素很多，除了病因外，移植时机掌握，术前有无合并症和特殊感染，其他脏器功能状态等均很重要。移植时机无疑越早越好，内科医师应熟悉移植适应征，在最初阶段就应向患者和家属说明肝移植的可能性和必要性。在密切观察患者病情变化的同时，与移植科医师讨论，尽早让移植科医师与家属见面并签署知情同意书，移植科室应对ICU、手术室、麻醉科和血库等进行协调准备，并向伦理委员会提出申请。
另一方面要迅速而严谨地对供体行术前检查，包括血型、既往史（特别是有无肝病史）的了解、饮酒史、药物和毒物应用史，血常规，一般生化检查，肝炎相关标记，肿瘤抗原标记，超声检查（除外脂肪肝与占位病变）、大便潜血、结核菌素试验和抗HIV等。
患者在转院前激素应渐减量停用，要注意潜在感染灶（30%可发生自发性腹膜炎），应作细菌和真菌培养，注意留置导管的更新和管理。
2、 术前管理
有条件行头颅CT、脑电图、腹部CT以确定有无脑水肿及程度，肝萎缩程度。在欧美IV度脑病均行颅内压监护来评价脑水肿程度和治疗效果。但这种侵袭性评价方法有出血和感染的危险。术前应注意防止脑损伤进展，防止感染和维护肾功能良好状态，这对肝移植成功极为重要。低血压和低血容量不仅会引起肾功能障碍，也会造成循环血量低下而导致进行性脑水肿。有人认为移植前血清肌酐值是移植生存率重要指标。在循环状态稳定和防止脑损伤进展方面，持续血液滤过透析有较大意义，特别是移植前准备阶段。此外，预防消化道出血和DIC 均很重要。
有活动性感染症应视为移植禁忌症，应积极评估是否有潜在感染。肝功衰竭时80%患者存有细菌感染，多为革兰氏阴性杆菌，真菌感染也不罕见。因此，在围术期对口腔和肠道菌群变化应采取相应对策，尽早应用合适的抗生素或抗真菌制剂。
3、 术后管理
在意识恢复期，应严格持续进行颅内压和体液管理。术前有腹水者，术后往往会合并肝肾综合征，术后如发生肾衰应继续行血液滤过和透析。术前因血浆交换引起的肺水肿和长期插管管理者，应注意其发生呼吸系合并症。因严重感染者几无例外会致命，故特别应注意术前潜在感染的激活，应注意中心静脉压导管是常见的感染源，应尽早更换或拔除。营养管理可在术中留置经肠营养导管，以便术后营养补给。
苏醒后易造成精神混乱，通常需精神心理治疗，免疫抑制剂应用于另文讨论。要重视移植后肝活检对预后和管理的判断均很有益，病毒再感染也是术后须重视的大问题。
五、关于成人活体肝移植及其展望
急性肝功能衰竭从确诊开始到出现严重合并症期间是移植的时机。在确诊后会遇到急进性脑水肿病例，在快速进展时有必要建议和与家属讨论提供供肝移植的可能性。亚急性肝功能衰竭内科存活率很低，但活体供肝尚有时间优势。供肝通常由父母，或兄弟姐妹提供，可用左叶或右叶外侧区，受体肝可摘除也可不摘除，移植肝重量和患者体重比一般认为至少为0.8%~1.0%。日本一组8例活体肝移植，移植肝重量与患者体重比为0.54%~8.3%，平均2.4%，其中6例存活。
从符合肝移植适应证来看，脑死亡供肝相对极少，在确诊后5天内实施移植难度极大，因此必须建立良好的肝脏内外科合作的辅助疗法和管理。最新统计表明，急性肝功能衰竭内科抢救成功率急性型为51%，亚急性型为25.6%。而所谓迟发性肝功能衰竭则几乎为零。因此即使对脑死亡供肝也应建立一定的供体优先原则。活体肝移植相对在较短时期内可以实施，且生存率也超过70%。Morcos的资料表明，270例供肝中仅1例死亡，死亡率0.5%，并发症发生率为17%，受体存活率为88%。
实施活体肝移植首先要保证供体的安全，其次受体也要获得满意结果。因此应积极深入地开展这一工作，要建立一系列规范原则，如：（1）家属知情同意书的签署；（2）供肝者的通知和心理准备，供者必须有信心，完全自愿而非强迫；（3）供肝最小限量评估，供体状况评估（一般状态、血型、肝功能、有无感染、有无脂肪肝等）；（4）由肝脏内科和移植外科医师共同组建的监护病房行肝病助疗法和全身管理。

综上所述，急性肝功能衰竭治疗流程如图1所示。

I、发病 急性肝功衰竭发生

II、诊断 依诊断标准确诊
（1） 急性/亚急性分型
（2） 病因检查（HAV、HBV、HCV、药物、自身免疫等）

Ⅲ1、治疗 内科治疗开始
（1） 血浆交换和血液滤过透析等肝辅助疗法
（2） 病因治疗（IFN、贺普丁、甾类激素等）
（3） 全身支持治疗（预防感染、DIC和脑水肿等）
（同时进行）
Ⅲ2、肝移植知情同意书
（1） 脑死亡肝移植受体登记（符合指征）
① 与肝移植单位联系
② 按移植单位要求进行检查
③ 向脑死亡肝移植评价委员会申请并接受审查（包括优先程度和危重度评估）
④ 适应病例进入脏器移植网络登记，等待脑死亡供肝
（同时进行）
（2）活体肝移植个别咨询和供体的选择

IV、 治疗效果判断
肝性脑病和凝血酶元活动度评价，影像学诊断评估肝萎缩状况，内科治疗有效注销移植登记，未改善者实施肝移植。

V、起动脑死亡肝移植或活体肝移植

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