|
|
|
|
|
| |
|
|
|
干扰素治疗慢性乙型肝炎的远期效应
|
|
来源：新特药房药讯 发布时间：2005-9-22 11:08:00 |
IFN应用已有数年，其可使约40%病人ALT正常，病毒标志（HBeAg，HBV-DNA）清除，并获组织学改善。现已可对其远期疗效作一评估。需明确IFN疗效类型及其预后；如何稳定及长期维持治疗的效果；是否有可能完全清除HBV标志物（包括HBsAg和HBV-DNA）。
通常IFN有疗效是指治疗期间（<5个月）血清HBV-DNA转阴、10个月内血清HBeAg转阴、13个月内ALT正常、21个月内出现抗HBe阳转，并常伴肝脏组织学改善。约10%病人对治疗有不典型疗效，表现为血清中HBeAg和HBV-DNA转阴，但常在ALT正常后仍不能检出抗HBe，这一般是在治疗结束1-2年后出现抗HBe前的一个过渡期，在部分病人这一状态持续达4年以上。目前尚无法清楚解释这一现象。有报道认为可能是随着抗HBe轻微诱生，使HBeAg合成减少，故血清中均不能检出这两种病毒标志。另有人认为可能是存在着HBeAg/抗HBe循环免疫复合物，逃避了这两种标志的检出。但有作者指出，不能检出这种复合物。因为报告的病人数量不多，加上这种疗效不很稳定，难以确定这一现象的临床意义，并有再复发可能，故需要密切的观察。
对IFN治疗有典型疗效者仍应注意在几年随访后疗效是否持久，不少报告注意到在治疗1年后大多数有疗效的病人（84%-87%）肝病不活动（ALT正常）。但随访中有13%-16%病人复发，表现为ALT升高的HBV复制标志（HBeAg、HBV-DNA）再出现。肝病复发常发生在治疗结束后1年之内，复发率与血清HBeAg自然阴转的未治疗患者相似（10%-17%）。出现复发时必须首先排除肝病的其他原因。
因HBV感染而肝病复发（ALT升高、血清HBV-DNA再出现）者可分为两组：第一组复发出现在抗HBe阳性之后，血清中再出现HBeAg占83%。这一类复发是因为肝脏中HBV尚未完全清除而致。有人曾报告在IFN治疗慢乙肝有良好疗效后，常规方法不能检出血清及肝脏中HBV-DNA，但过些时候HBV-DNA又在病人肝脏、血清和周围血单个核细胞中见到。HBV-DNA在体内这些部位的低水平复制在特殊情况下可高水平地再现。免疫抑制剂和细胞毒药物可激活这种病人体内的HBV感染，其机制可能与扰乱宿主免疫应答的平衡有关。此外，某些免疫抑制药物可能直接刺激HBV复制并作用于HBV基因的糖皮质激素样反应成份。对这类病人应慎用上述药物。有时其他病毒感染（如HIV或流感病毒）可能扰乱免疫系统而促进HBV复制，这类复发或可预防。
第二组约有17%，这组复发的特征是血清中抗HBe持续存在，HBV-DNA再现，但却检不出HBeAg。这种复发通常是由于HBV基因第1896位点上出现前C区突变（G-A），产生一个新的停止的密码子；并阻断HBeAg合成。问题是前C区的突变是如何发生的。估计HBV基因的突变率为每年每核苷酸位点1×10-5-3×10-5次。在HBV感染病人中曾检出过前C区突变，其中极少数病人仅存在HBeAg。前C区突变可在HBeAg转换为抗-HBe期间或其后出现，在这期间免疫系统可激活，可以推测在免疫机制作用下出现前C区突变是HBV的一种逃逸机制。因为前C区出现突变可使HBeAg消失，使HBV感染持续，而HBeAg是T细胞毒淋巴细胞清除HBV的重要靶抗原。
但HBV基因前C区出现突变是否会导致肝病复发仍有争论。近来有人证实，大多数ALT正常而又复发的HBeAg携带者中可检出前C区突变，而且其中有人在复发期间出现暴发性肝衰竭。因而可以有这样的结论：HBV前C区突变通常但不总是伴肝脏疾病复发。
由HBV前C区突变诱发的肝细胞坏死机制可能与HBV疾病并不相同。50%慢性肝炎病人对IFN治疗的反应是伴ALT升高，与急性肝炎相似，这是由于感染肝细胞被T细胞毒细胞清除，HBeAg作为靶抗原，在肝细胞膜上表达。而含有HBV前C区突变的感染病人对治疗的反应并无ALT升高，却表现为持续降低。提示HBV消除的机制因肝细胞膜上HBeAg表达与否而不同。这种情况下HBV前C区突变较HBV自然株（野株）更具细胞致病性。
慢乙肝复发，可作IFN第二疗程。同样，第二疗程后仍可再复发。
IFN治疗后HBeAg阴转率为0%-65%，不同的结果可能与治疗后随访期长短或者不同的人群有关。HBeAg清除期可能需数月到6年。在两份同样随访期的报告中HBeAg转阴率各为65%和23.5%，提示病人的地域分布或种族特征可能影响HBeAg阴转。HBeAg阴转并无确定的预示因素，有人提出HBeAg血清除者肝炎平均病程显著较短。
HBV-DNA可能在HBeAg阴转前或后清除，两种情况有所不同。HBeAg血清阳性时多数病人HBV-DNA只能用PCR法检出，但有部分病人（13%左右）虽HBeAg阳性，但病毒DNA已不能检出，这时HBeAg可能只是病毒活跃复制时（此时可产生高到300ug/ml血清的大量HBeAg）的残余，另一解释是HBeAg可从肝外贮存HBeAg的组织中释放。在转基因鼠中曾发现HBeAg贮存于不同的组织中。曾观察到在用PCR不能检出HBV-DNA后12-24月HBeAg才完全清除。
在IFN治疗有疗效的HBeAg阳性者血清中虽可检出低量HBV-DNA，但其临床意义尚不清楚。所有这些病人肝脏中均可检出HBV-DNA，已有这类病人周围血单个核细胞中检出HBV-DNA的报告，故血清中病毒DNA可能是由于肝脏或肝外组织中缓慢清除的结果，并可能在几年后随肝炎完全消散而清除。
由PCR检出相当低水平的HBV-DNA也可能反映水平HBV-DNA存在，并常在HBeAg消除的第一年内血清中不能检出。提示其为残存的或是由贮存部位释出的。
在15%-100% HBeAg已清除的病人血清中有低水平HBV-DNA存在，并常在HBeAg清除的第一年内血清中不能检出。提示其为残存的或是由贮存部位释出的。
然而，血清中HBeAg转阴，甚至用PCR不能检出病毒DNA并不清明HBV感染的完全清除，这些病人仍需随访以确定病毒基因是否最终从肝脏和周围血单个核细胞中清除。
上述两种情况下HBV-DNA均可能整合入细胞基因，并因而可能在血清中持续检出，这种整合也增加了肝癌的危险。
少数病人在HBeAg清除后HBV-DNA可长期检出，表明病毒复制仍持续，而HBeAg则可因检测技术的限度而不能测到低度表达，或是由于前S或S区基因突变。
曾有报道该区突变是在用HBV疫苗或肝移植期间抗HBs单抗治疗的免疫机制作用下发生的，因此IFN治疗可诱发针对这些突变的免疫机制作用。
简言之，大部分慢乙肝病人对抗病毒治疗的反应是稳定的，但完全清除病毒则可能需时几年，血清持续有HBV-DNA者应密切随访，原因为1、业已证实HBeAg阴性但血清及肝脏中有HBV-DNA者也可发生慢乙肝；2、这种病人疾病可因免疫抑制治疗而复发或自然复发；3、为增加对IFN治疗有效者疾病进展的认识，应对其密切随访。
|
|
|
|
|
