慢性病毒性肝炎是我国肝硬变和肝细胞癌的主要病因之一。引起慢性病毒性肝炎的病毒主要为乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）和丁型肝炎病毒HDV）。甲型肝炎病毒和戊型肝炎病毒仅引起急性、自限性的疾病。庚型肝炎病毒感染也可有慢性携带状态，但其在慢性肝病中的作用尚待证实。 本文主要讨论α- 干扰素治疗 慢性肝炎的研究进展。HBV、HCV和HDV引起的慢性肝炎在临床症状、体征、生化检查、组织学特征等方面均类似，但它们的发病机理不同，其对干扰素的治疗反应也迥然相异。 一、慢性乙型肝炎的干扰素治疗 （一）慢性乙型肝炎的临床与血清学特点 慢性乙型肝炎抗病毒治疗有效的病例，首先表现为肝脏炎症的减轻和血清ALT的改善，随后HBV DNA和HBeAg转阴。HBV DNA转阴的概念指血清HBV DNA低于10万拷贝/ml，即不能达到斑点杂交可检测的水平。乙型肝炎病毒治疗的终点为HBV DNA和HBeAg阴转。HBeAg阴转后，患者血清HBsAg仍继续阳性，有人称为非活动性HBsAg携带状态（Inactive HBsAg Carrier State）。这些患者的血清HBsAg最终将会阴转。 （二）治疗方法 大多数字者建议α-干扰素皮下注射，每天一次，每次500万单位或α-干扰素皮下注射，每周三次，每次1000万单位，疗程4-6个月。 （三）治疗指征 ①持续性血清ALT升高；如患者血清ALT正常，不必要进行干扰素治疗；②HBsAg阳性；③HBV DNA阳性；④肝脏活检提示有慢性炎症。治疗前的肝活检不仅可明确诊断，而且可以对干扰素的疗效作出预测。⑤没有肝硬变化代偿的表现。 （四）治疗监测 干扰素治疗期间，除了临床上要严密观察外，每2-4周应查一次肝功能，并分别于治疗开始、治疗停止后立即、3个月和6个月，检查血清HBsAg、HBsAg和HBV DNA（斑点杂交法）。 （五）治疗反应 慢性乙型肝炎的干扰素治疗可以有两种反应类型。即为有效反应型和无效反应型。在治疗过程中，血清ALT可以有一过性的升高。特别是在HBsAg消失的时候，此现象提示HBV正在被机体免疫系统清除。因此，血清ALT升高时，干扰素不应减量，更不应停止治疗，除非血清ALT升高时伴有黄疸或出现其他严重的并发症。疗程结束时，HBV DNA阳性可能会再持续一段时间，但在治疗停止后3个月，如治疗有产，HBV DNA应消失，HBeAg阴转，血清ALT正常或基本正常。血清HBsAg可以持续存在。 （六）疗效与疗效预测 标准疗程的干扰素治疗可以获得20-40%的疗效。由于干扰素价格昂贵，而有效率又较低，因此疗效预测一直是国内外学者探讨的课题。一般认为，如果患者在干扰素治疗前血清ALT升高的幅度较大；HBV DNA的滴度较低；乙型肝炎的病程较短，在急性期黄疸消退后即开始干扰素治疗；肝活检有活动性的炎症和坏死；没有肝硬变失代偿的症状；没有肾功能衰竭的并发症；没有合并其他病毒感染，干扰素的疗效往往较好。 （七）乙型肝炎干扰素治疗的联合用药：由于干扰素的总有效率不高，重复治疗对提高总有效率的作用有限，单独采用核苷酸类似物的抗病毒疗法又存在毒性较大和患者难以耐受等问题，因此联合用药一直是乙型肝炎病原学治疗探讨的方向之一。所有抗病毒药物中与干扰素合并应用并评估最多的是Lamivudine和 Famciclovir。此两药最初均用于HIV的感染，后来发现对HBV也有较好的疗效。两药口服后均吸收良好，并通过抑制HBV DNA的合成，清除HBeAg，降低血清ALT水平。如疗程太短，则HBV DNA，HBeAg可迅速恢复到用药前的水平。两药与干扰素的联合应用，特别适用于免疫抑制的患者。存在的问题是耐药性。随疗程的延长，需逐步提高药物的剂量，否则不能达到有效抑制HBV的效果。 （八）特殊肝炎类型的干扰素治疗： （1）儿童乙型肝炎：过去认为儿童乙型肝炎干扰素的疗效不好。进一步的研究表明，儿童乙型肝炎疗效不好的原因是干扰素治疗开始时，其血清ALT正常。血清ALT正常或轻度升高的患者表明该患者对HBV有免疫耐受。此类患者应定期复查，而不是马上接受干扰素治疗。如儿童在干扰素治疗前血清ALT升高，HBeAg和HBV DNA阳性，其干扰素的疗效与成人相同。儿童乙型肝炎的干扰素剂量为每周三次，每次每平方米体表面积600万单位。疗程4-6个月。
（2）前C区突变：少数患者血清HBV DNA阳性，但HBeAg阴性。这其中一部分是由于HBV的C区突变，阴止了HBeAg的形成。此类患者干扰素的疗效往往不好，或者虽然有暂时性的疗效，但停药后即复发。
（3）肝外免疫复合物型疾病：与HBV感染有关的复合物型疾病有肾小球肾炎，多发性小关节结节等。这些相关疾病在采用干扰素治疗后，除血清ALT等好转外，其伴随的肝外免疫复合物型疾病也可同时缓解。
（4）肝硬变失代偿期：此类患者应用干扰素疗效不好，而且有危险性。可能导致进行性肝病的症状，加重原有病情。对轻度失代偿的患者如采用低剂量干扰素，如每天50万单位至100万单位的干扰素，并根据免疫耐受的程度调整剂量，可以取得一定的疗效。（5）应用免疫抑制药物患者的干扰素治疗：在器官移植或HIV感染的患者由于患者本身免疫功能低下，干扰素的抗病毒疗效往往不好。
二、慢性丁型肝炎的干扰素治疗
丁型肝炎病毒是缺陷RNA病毒，其有效复制需要HBsAg的存在。在乙型肝炎治疗前明确是否有丁型肝炎的存在是十分重要的。由于丁型肝炎的存在，干扰素的疗效明显较差。
治疗方法与疗效 推荐的剂量为α-干扰素500万单位，皮下注射，每天一次或α-干扰素900万—1000万单位，皮下注射，每周三次，疗程1年。有效率大约为15-25%。一般认为，低剂量干扰素（300万单位，每周三次）无效。
三、慢性丙型肝炎的干扰素治疗
（一）临床与血清学特点 慢性丙型肝炎的临床表现不明显，患者没有或几乎没有任何症状。这类患者常由于健康体检，献血前或受血后检查而被发现。实际上此类患者即使血清ALT正常，其肝组织学也有明显的病理改变。约有20-30%的慢性丙型肝炎将发展为肝硬变，并因晚期肝病而丧失劳动力。慢性丙型肝炎也是肝细胞癌的主要原因之一。丙型肝炎的诊断有赖于抗-HCV和RT-PCR检查HCV RNA。HCV的定量是判断干扰素疗效的重要因素。目前有两个系统可以应用。其一为定量PCR扩增监测仪（Amplicor Monitor），可以检出每毫升150-200个HCV的基因拷贝。但是，如血清的病毒含量较高，本法的检测可能不准确。其二为bDNA链信号放大法，在血清病毒含量大于每毫升20万个基因拷贝时，本法有较好的线性关系和重复性。这两个系统不能完全参比，可以根据情况选择使用。
（二）治疗指征（1）血清ALT升高。血清ALT正常的慢性丙型肝炎进行干扰素治疗时大部分没有疗效；（2）血清抗-HCV阳性；HCV RNA阳性；（3）肝活检显示肝脏有慢性炎症。
（三）治疗方法 目前推荐为α-干扰素300万单位，皮下注射，每周三次，疗程6个月。如果疗程持续至12个月，有效率将会更高。
（四）治疗监测 定期测定肝功能和血清HCV RNA。一般认为，如果在治疗后三个月，血清谷丙转氨酶仍不正常，或血清中仍然存在HCV RNA，提示疗效不好。
（五）治疗反应和有效率 大部分丙型肝炎患者的反应类型：①治疗后HCV RNA持续阴转。治疗后长期随访（1-4），始终表现为HCV RNA阴性。这类患者肝功能始终正常；肝组织学检查有明显的改善，这一类属于感染的治愈；②治疗开始时有较好的疗效，但停药后复发，HCV RNA重新阳转，血清ALT再次异常；③治疗部分有效和④治疗无效。采用标准疗程干扰素治疗的患者大部分转氨酶都有所改善，其中40-50%的患者可完全恢复正常。而对照组则很少有改善。当治疗停止时，大约50%原先有疗效反应的患者又回复到治疗前的水平。所以干扰素的总有效率大约为15-25%。
（六）疗效预测 若干临床和血清学表现可以用来预测干扰素是否有长期疗效。主要的因素有：年龄小于45岁，病程少于5年，没有肝硬变或仅有轻微的组织学纤维化以及低水平的基因HCV多样性（quasispecies）。丙型肝炎的预测因素与乙型肝炎不一样。在乙型肝炎，肝纤维化的存在可能对干扰素的疗效影响较小；而在丙型肝炎，肝纤维化的程度越重，干扰素的疗效越差。
在上述预测因素中，最重要的影响因素是血清HCV的含量。患者HCV RNA少于10万拷贝/ml，干扰素通常有较好的持久疗效。而高水平的病毒含量（>200万拷贝/ml）则疗效较差。丙型肝炎的基因分型也可能与干扰素的疗效有关。la型和lb型的治疗反应率<10%，而2、3型则>40%。在美国la、lb型大约占HCV感染的70-80%，我国的1型也在77%以上。最近有报告证明，在Ib型中，如NS5A区有变异，提示干扰素也有很好的疗效。目前正在研究这一发现。
（七）进一步提高干扰素的疗效：
（1）延长疗程可以提高干扰素的疗效。与6个月疗程比较，当疗程延长至12个月、18个月和24个月时，总有效率将超过25%。然而，增加疗程问题是费用昂贵和更多的副作用，而且仍然不能排除疾病的复发。在美国，丙型肝炎的标准疗程已由6个月改为12个月。
（2）增加剂量。较大的剂量（每天一次，每次500万或每周三次，每次1000万单位）比标准剂量延长疗程的疗效要好。接受标准剂量的患者，在6个月获得一定疗效者，如干扰素治疗复发型改用500万或1000万单位，可望有部分病人获得痊愈。
（3）联合用药。病毒唑（ribavirin，三氮唑核苷）是有效的抗HCV的化学合成药物。若干研究证明，单独应用病毒唑可以使50-60%的患者血清转氨酶降低。如果用药超过12个月，可以看到一定程度的组织学改善。停药后，几乎所有患者的血清ALT均回到治疗前的水平。这些结果指出，病毒唑对HCV没有持续性的效果。但病毒唑与干扰素合用则效果较好。6个月的合并用药治疗，可以获得较高的有效率（44-77%）。
（八）特殊临床类型的干扰素治疗：
（1）急性丙型肝炎。对照试验证明，在急性丙型肝炎如果给予干扰素治疗，其慢性化率（36-61%）要低于不用干扰素者（80%）。这一发现提示，在急性丙型肝炎阶段采用干扰素疗法是明智的选择。
（2）儿童慢性丙型肝炎。目前认为，在儿童丙型肝炎，只要血清ALT升高，就应该积极采用干扰素治疗。按每平方米体表面积300万单位的剂量，每周三次，疗程6个月，儿童干扰素治疗的有效率与成人类似。
（3）某些慢丙型肝炎患者有血管炎、冷球蛋白血症或肾小球肾炎。这些患者在干扰素治疗后可以改善症状。但是停药后，如果原发病没有治愈，其有关的症状也可复发。
（4）丙型肝炎肝硬变失代偿和免疫抑制的患者，以干扰素治疗获得疗效的机会较低，而且干扰素治疗的副作用也很严重。在实体脏器移植的患者，由于应用免疫抑制的药物，α-干扰素的效果也不好，而且常造成急性或慢性移植物排斥反应。
四、干扰素抗体
无论采用何种干扰素，长期应用均可能产生不同程度的干扰素抗体。干扰素抗体的类型是影响干扰素疗效的重要因素。高滴度的结合型抗体，由于不影响干扰素的功能基团，所以对干扰素的疗效影响不大。而中和型干扰素抗体，由于直接影响干扰素的功能基团，可能影响干扰素的疗效较大。
五、干扰素治疗的副作用
干扰素治疗副反应的类型及持续时间，因干扰素的种类、剂量、个体反应而有所不同。过去大约10-40%的患者因反应严重，不得不减量，约5-10%的患者不得不停药。随着干扰素制剂水平的不断提高，患者不能耐受治疗的情况正在逐步减少。
干扰素治疗的副反应有急性和慢性反应。常见的急性反应表现为流感样的不适。如发热、畏寒、乏力、头痛、关节痛等。这些症状在第一次注射后6-8小时开始，约持续12小时左右。以后的反应则逐次减轻，直至消失。慢性反应的种类有全身症状，如乏力、肌肉关节酸痛、体重减轻等；消化系统症状如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肝功能损害加重等；神经精神症状，如注意力不集中、焦虑、激惹、压抑、性欲减退、听力下降、视力下降、眩晕、头痛、头晕、失眠、迟钝、定向力丧失、谵妄、昏迷等；血液系统症状，如溶血性贫血、血红蛋白下降；白血球下降；血小板减少及血小板减少性紫癜等；心血管系统症状，如心律紊乱、充血性心力衰竭等；泌尿系统症状，如泌尿道感染、蛋白尿、肾病综合症等；免疫系统症状，如泌尿道感染、蛋白尿、肾病综合症等；免疫系统症状，如出现自身抗体和干扰素抗体；狼疮样症状等；易受细菌感染，如疖肿、鼻窦炎、气管炎、肺炎、肺脓肿、胸膜炎、细菌性腹膜炎、败血症、脑脓肿等。
六、展望
干扰素在慢性肝炎治疗的应用将愈来愈广泛。慢性肝炎干扰素治疗的适应症将被不断放宽，更多的病人将可能接受干扰素治疗。同时，适合临床应用的干扰素中和抗体的检测方法和干扰素受体测定方法将会推出。正在研制具有自我学习功能的干扰素疗效新预测系统。新型干扰素的研究将有突破。新型干扰素将只包括干扰素的活性基因，具有最大的活性/蛋白比，因而干扰素的活性更强，副作用更低；
要进一步提高干扰素治疗慢性肝炎的水平，还有赖于细胞培养系统的改进和更好的动物模型的建立，以及进一步阐明引起各类慢性肝炎的分子生物学机制。
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