志存高远夺银摘金——派罗欣全国乙肝视频会议报道----百济新特药房肝病专科

    乙肝病毒急性感染后大致可出现3种情况:约1%的感染者会出现暴发性肝炎。成人感染急性乙肝后约有90%~95%会痊愈。约5%~10%的成人和90%的儿童会发展为慢性乙型肝炎(CHB),而无论病情轻重,这部分患者中都有一部分可能会进展至肝硬化甚至肝癌。

    在乙肝病毒急性感染的转归中,免疫应答起决定作用,出现暴发性肝炎是因为发生了不可控制的强烈免疫应答,乙肝痊愈是因为产生了成功的免疫应答,而CHB的形成是因为免疫应答太弱不足以彻底清除病毒。

    HBsAg清除或血清学转换是可达到的最接近治愈的状态

    HBsAg清除或血清学转换是可达到的最接近治愈的状态。虽然HBV与整合入宿主的基因组DNA提示HBV复活的可能性仍然存在,但免疫控制可长期抑制病毒,这可由HBsAg清除来达到。

    12年前Rehermann 证明了免疫控制的重要性,伴随乙肝患者的恢复,乙肝病毒能使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)产生持续应答达数十年之久,并形成一个控制病毒的负反馈环。

    Michael Manns教授同时指出,HBsAg的清除要在发生肝硬化之前,才可以预防肝癌的发生。对于HBsAg清除后仍发生肝癌的少数患者,肝癌的发生主要是由于肝硬化,因为肝硬化本身就是肝癌的危险因素。

    干扰素治疗CHB,HBsAg清除率可依随访时间延长显著增高

    法国的一项回顾性研究评价了在1987~2000年间HBeAg阳性CHB患者使用干扰素持续治疗的情况,随访至15年,产生病毒学应答者HBsAg血清学转换率达80%(图1)。另一项研究对比了派罗欣与拉米夫定治疗HBeAg阴性CHB患者后1、2、3年的HBsAg清除情况,发现派罗欣治疗后1、2、3年HBsAg清除率分别为3%、6%和8%,而拉米夫定始终为0%。

    与核苷类似物治疗和自发血清学转换患者相比,干扰素可提高HBsAg的清除率

    比较干扰素和拉米夫定治疗的HBsAg动力学研究表明,干扰素治疗组较拉米夫定组HBsAg的定量下降更显著(P<0.05),据此推算,干扰素治疗至HBsAg检测不到的中位时间需要5.4年,拉米夫定则需要10.6年。

    另一项比较非活动性HBV携带者和干扰素治疗患者的血清HBsAg下降的动力学研究显示,在HBsAg清除前2年,干扰素治疗患者HBsAg下降较非活动性携带者更迅速(P<0.05)。

    HBsAg定量可预测聚乙二醇化干扰素α-2a的HBsAg应答

    在采用聚乙二醇化干扰素α-2a治疗的HBeAg阴性CHB患者的回顾性研究中分析了HBV DNA水平、HBsAg定量下降和HBsAg清除的关系。

    HBsAg定量是较HBV DNA水平更好的预测指标,因为治疗结束后对HBV DNA 水平<400 copies/ml的患者随访3年9%发生HBsAg清除,HBV DNA>400 copies/ml的患者清除率为3%,两者没有显著差异。而HBsAg水平低(<10 IU/ml)的患者则有52%发生HBsAg清除,显著高于HBsAg水平高(>10 IU/ml)者(2%)。

图1干扰素治疗HBeAg阳性获得得应答患者的HBsAg血清学转换率

从认识免疫控制到选择最佳治疗策略
    美国加利福尼亚大学　Marion Peters

    成功的CHB治疗需要免疫应答水平的提高

    HBV感染的结果取决于免疫应答强度,宿主免疫应答和病毒复制状态之间存在非常复杂的相互作用。CHB自然史可分为4期:免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。成功的CHB治疗需要抗病毒治疗阻止HBV复制和提高宿主免疫应答,清除感染细胞。

    认识干扰素的治疗价值

    干扰素具有抗病毒和免疫调节的双重机制,可上调Ⅰ型主要组织相容性复合体(MHC-1)、Fc受体,使CTL细胞分化和提高宿主免疫应答,清除HBV感染的细胞。干扰素治疗的目的是减少病毒复制,使宿主通过持久的免疫来控制病毒感染。

    干扰素已在以下方面显示长期益处:降低肝硬化和肝细胞癌的发生,提高生存率及HBeAg和HBsAg 清除率。

    Marion Peters教授特别提出Lin等在Journal of Hepatology上发表的一项干扰素α治疗亚洲HBeAg阳性CHB患者的随机对照试验。随访11年后发现,干扰素治疗能降低肝硬化、肝细胞癌的累计发生率,明显提高生存率。即使干扰素治疗后没有取得HBeAg血清学转换,也较不治疗组降低了肝硬化的发生率,这可能是免疫调控的结果。

    认识两种治疗应答和药物经济学的价值

    目前通过有效的治疗方案,即以干扰素或核苷类药物(NA)为基础的治疗,可分别达到两种不同的治疗目标:停药后持久应答(sustained reponse)和维持应答(maintained response)。两种治疗方案均可降低血清HBV DNA水平以及使ALT正常,不同之处在于前者不需要持续使用抗病毒药物也能达到持久的免疫控制,后者需要持续使用抗病毒药物来控制病毒的复制。

    NA抗病毒治疗的主要目的是将HBV DNA水平抑制在发病水平以下。非头对头研究显示,NA治疗HBeAg阳性CHB患者1年后HBV DNA低于检测水平的患者比例高于干扰素治疗,而HBeAg阳性CHB患者治疗1年后的HBeAg血清学转换率却低于干扰素。

    NA治疗停药后难以获得持久应答,因此通常需要长期治疗,而长期治疗后将导致病毒变异和耐药风险增高,并且多药交叉耐药也是NA今后面临的重要问题,同时长期治疗带来了昂贵的经济支出,相比,派罗欣价格虽高,但有限疗程的治疗后可望获得长期的免疫控制。

    HBeAg定量预测HBeAg血清学转换更有价值

    一项2008年发表在Hepatology上的研究显示,派罗欣治疗24周时的HBeAg定量水平较HBV DNA水平更有预测价值,这为临床上判断干扰素治疗乙肝的疗效又提供了一项工具。Marion Peters教授指出,由于全定量HBeAg的使用受限,采用当地医院的检测方法,根据结果的变化趋势也可以判断疗效。

    乙肝治疗的前景

    治疗所追求的目标随时间推移一步步提高,最早的目标是HBV DNA水平的抑制,之后是HBeAg血清学转换,目前最高目标是HBsAg血清学转换。需要考虑寻求新的药物或治疗措施来进一步提高HBsAg清除率,同时也相信随着时间延长,HBsAg清除率会逐渐增高。

■总结

    庄辉院士对视频会议总结如下:

    1. CHB是可能被治愈的,HBsAg血清学转换是目前可以达到的最接近治愈的治疗目标。

    2. “Sustained response”与“Maintained response”截然不同,前者为停药后持久应答,即停药后仍持续存在应答,后者为维持应答,即治疗存在时的应答。

    3. CHB乙肝治疗关键是达到免疫控制而不是病毒清除,体内存在少量的病毒可以刺激CTL细胞维持持久的免疫应答。

    4. 要充分平衡治疗费用与临床收益之间的关系,如聚乙二醇化干扰素价格虽高,但治疗48周即可能诱导持续的应答,而NA则需要长期维持治疗。

    5. 有必要对HBeAg和(或)HBsAg进行定量监测,同时发展我国的定量检测试剂