聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝疗效及影响因素----百济新特药房肝病专科

　　为观察聚乙二醇干扰素（pegylated interferon alpha-2a）治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的疗效及影响抗病毒疗效的因素，我科2003年12月至2006年8月应用聚乙二醇干扰素α-2a治疗102例慢性乙型肝炎患者，现报道如下。

　　资料与方法

　　1、病例资料：102例慢性乙型肝炎均为我科住院和门诊患者，患者的临床诊断和病理诊断均按2000年《病毒性肝炎防治方案》，并参照2005年《慢性乙型肝炎防治指南》。将患者分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎两组。患者观察前1年内均未作过抗病毒治疗及其他保肝、降酶药物治疗。

　　2、治疗方法：（1）全部患者治疗开始时先用干扰素（IFN）α-1b（北京三元公司产品）5MU，隔日1次，皮下注射，3次后如发热等不良反应已不明显，白细胞＞3.8×10E9/L，血小板计数＞80×10E9/L者才开始用聚乙二醇干扰素α-2a（上海罗氏制药公司产品）180μg，皮下注射，每周1次治疗，基本疗程12个月，6个月时治疗仍无应答者作无效病例停药。（2）治疗期间不合并使用其他的保肝、降酶药物。如出现血白细胞＜3.8×10E9/L和(或)血小板计数＜100×10E9/L，则加用利血生片或中药制剂地榆升白片等辅助治疗。当1.0×10E9/L＞中性粒细胞计数≥0.75×10E9/L和（或）80×10E9/L＞血小板计数≥50×10E9/L则减量，改用聚乙二醇干扰素α-2a 135μg皮下注射，1次/周，治疗并加用升白细胞药物辅助治疗，当中性粒细胞＜0.75×10E9/L和（或）血小板计数＜5.0×10E10/L则停止聚乙二醇干扰素α-2a注射。

　　3、检测方法：（1）乙肝病毒的血清标志物用荧光定量法检测，试剂盒购自上海新波公司，按说明书规定操作。（2）HBV-DNA用美国ABI5700型PCR荧光定量分析仪作PCR荧光定量法检测，试剂盒购自广州中山大学达安公司。肝功能用日本OLYMPUS-5400型全自动生化分析仪及配套试剂检测。

　　4、观察项目：治疗前、治疗期间每3个月查1次肝功能、HBV-DNA和乙肝病毒血清标志物，治疗期间每2周查1次血常规并注意药物的其他不良反应。观察治疗结束时应答（response at end of therapy，ETR）及治疗结束后的持久应答（sustained response，SR）情况，SR6、SR12、SR18、SR24和SR30分别表示为治疗结束时完全应答者停药后6、12、18、24、30个月仍完全应答者。

　　5、疗效判断：（1）完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测不到和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测不到。（2）部分应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测其拷贝指数较治疗前下降2以上，无HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBV-DNA检测其拷贝指数较治疗前下降2以上。（3）无应答：未达到完全应答和部分应答标准者。

　　6、统计学处理：采用χ2检验。

　　结果

　　1、两组患者基本资料：102例患者中男78例，女24例，年龄17～54岁，平均31岁，病程为1～12年，其中HBeAg阳性慢性乙型肝炎56例，HBeAg阴性慢性乙型肝炎46例。全部患者治疗开始前肝功能检查ALT均大于2×正常值上限（ULN），血清TBil均小于34μmol/L。其中2×ULN＜ALT≤3×ULN 43例，ALT＞3×ULN 59例。全部患者HBV-DNA均阳性，根据HBV-DNA水平分成低度复制：1.0×10E3拷贝/ml＜HBV-DNA≤1.0×10E5拷贝/ml、中度复制：1.0×10E5拷贝/ml＜HBV-DNA≤1.0×10E7拷贝/ml和高度复制：HBV-DNA＞1.0×10E7拷贝/ml，其中低度复制20例，中度复制53例，高度复制29例。102例患者中有101例于聚乙二醇干扰素α-2a治疗前，做了B超引导下的肝活组织检查，肝组织炎症和纤维化程度。

　　2、102例慢性乙型肝炎患者治疗结束时的应答情况：102例慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干扰素α-2a治疗结束时完全应答者75例（73.5%），部分应答者15例（14.7%），无应答者12例（11.8%）。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者56例，完全应答者38例（67.9%），部分应答者10例（17.9%），无应答者8例（14.3%）；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者46例，完全应答者37例（80.4%），部分应答者5例（10.9%），无应答者4例（8.7%），两组患者完全应答率、部分应答率与无应答率比较，χ2值分别为2.05、0.99、0.76，P＞0.05，差异无统计学意义。102例慢性乙型肝炎患者治疗结束时HBsAg阴转5例（4.9%），其中HBeAg阳性组HBsAg阴转3例，HBeAg阴性组HBsAg阴转2例。

　　3、治疗结束时完全应答患者的持久应答情况：对聚乙二醇干扰素α-2a治疗结束时获得完全应答的63例患者，以6个月为一节点观察其持久应答情况，两组患者随访6、12、18、24、30个月的完全应答率虽有不同，但其差异并无统计学意义，两组患者的持久应答情况。随访30个月时，HBsAg阴转的5例患者于停药6～12个月HBeAg阳性组与HBeAg阴性组各有1例出现抗-HBs阳转。

　　4、治疗前ALT水平与治疗应答关系：两组患者治疗前ALT＞3×ULN者其治疗结束时的完全应答率均较2×ULN＜ALT≤3×ULN者高，差异有统计学意义。

　　5、治疗前HBV-DNA水平与治疗应答关系：HBV-DNA低度、中度和高度复制，治疗结束时HBeAg阳性组完全应答率分别为60.0%（3/5）、71.4%（25/35）和62.5%（10/16），HBeAg阴性组完全应答分别为73.3%（11/15）、88.9%（16/18）和76.9%（10/13），两组患者比较，差异均无统计学意义。

　　6、肝脏病理炎症程度（G）和纤维化程度（S）与治疗应答关系：肝脏组织炎症程度G1～G2组和G3～G4组，HBeAg阳性组完全应答率分别为55.9%（19/34）和85.7%（18/21），HBeAg阴性组完全应答分别为79.2%（19/24）和81.8%（18/22）。两组患者G3～G4组的治疗完全应答率高于炎症程度较轻的G1、G2组，χ2＝4.19，P＜0.05，差异有统计学意义。纤维化程度S1～S2组和S3～S4组，HBeAg阳性组完全应答率分别为66.7%（26/39）和68.8%（11/16），HBeAg阴性组完全应答分别为76.7%（23/30）和87.5%（14/16）。两组患者S1～S2组和S3～S4组的治疗完全应答率比较，差异均无统计学意义。

　　7、不良反应：两组患者除开始时注射干扰素α-1b有短时的低到中度发热外，注射聚乙二醇干扰素α-2a疗程间均无明显发热。62例（60.8%）患者有肌肉、关节酸痛，11例（10.8%）注射部位出现皮疹，但症状都较轻，仍能坚持正常工作，无需特殊处理。78例（76.5%）患者疗程中白细胞低于正常，其中63例（80.8%）发生在前8周。当白细胞数＜3.0×10E9/L和（或）中性粒细胞数＜1.2×10E9/L，加用利血生片或中药制剂地榆升白片口服，随后在整个疗程中均处于低水平稳定，只有6例患者中性粒细胞数＜1.0×10E9/L时，则减量用135μg，均能持续治疗。有2例中性粒细胞数低于0.75×10E9/L需注射重组人粒细胞集落刺激因子1～2次后才能完成治疗。1例取得治疗完全应答的女性患者在治疗第8个月时并发甲状腺功能亢进。其余未见其他不良反应。

　　讨论

　　干扰素α有直接抑制乙肝病毒复制，并可通过激活抗原呈递细胞、T细胞等发挥免疫调节功能而增强抑制乙肝病毒复制及清除乙肝病毒的能力，同时还有阻断肝纤维化的发生和发展作用。干扰素α用于乙型肝炎抗病毒治疗虽已20余年，但其疗效影响因素颇多，疗效报道亦多有差异。尤其是近年来才开始应用的聚乙二醇干扰素α-2a，了解其疗效及影响其疗效的因素更是值得深入探讨的课题。

　　肝脏炎症程度认为是影响干扰素α疗效的重要因素，肝组织炎症程度为G3以上的患者有较高的治疗应答性。本观察结果显示HBeAg阳性慢性乙型肝炎肝脏炎症活动度是影响聚乙二醇干扰素α-2a治疗应答的重要因素之一。肝穿刺活组织病理学检查是观察慢性乙型肝炎病变活动的可靠方法，但由于有一定的创伤性，操作较复杂，不易在临床广泛应用。检测血清ALT水平是判断慢性乙型肝炎活动一种简单、易行的方法，但影响患者ALT水平的因素颇多，特别是低水平的ALT升高，难于准确判断乙型肝炎活动程度。本观察结果亦显示HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗前血清ALT水平明显升高（ALT＞3×ULN）患者的治疗完全应答率明显高于血清ALT轻度升高（2×ULN＜ALT≤3×ULN）的患者。因此可考虑把血清ALT＞3×ULN作为HBeAg阳性慢性乙型肝炎选择使用聚乙二醇干扰素α-2a治疗的指标，而血清ALT轻度升高建议做肝穿刺活组织检查，选择炎症活动度高（G3、G4）者使用聚乙二醇干扰素α-2a治疗。同时本观察结果亦显示聚乙二醇干扰素α-2a对HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎不同肝脏病理纤维化程度患者疗效的差异无统计学意义，提示在慢性乙型肝炎肝纤维化可能不是干扰素α治疗的反指征。

　　较多的研究报告显示，病毒载量亦是影响慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗应答的因素。本观察结果显示聚乙二醇干扰素α-2a对治疗前不同病毒载量的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗完全应答率差异无统计学意义，是否由于本观察的病例样本小引起的抽样误差所至，值得继续观察、研究。

　　一般认为乙肝病毒C基因变异和前C基因变异影响干扰素α疗效，HBeAg阴性慢性乙型肝炎用干扰素α疗效差，宜加大剂量。本观察结果显示聚乙二醇干扰素α-2a对HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎均有较好的治疗应答，治疗结束时的完全应答率相似，其持久疗效亦相近。但本观察亦显示聚乙二醇干扰素α-2a治疗不同的肝脏炎症活动度和治疗前血清ALT水平的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗应答差异无统计学意义，因此用肝脏炎症活动度和治疗前血清ALT水平作为HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗应答的预测因子仍有待进一步研究。