熊去氧胆酸（UDCA，3α，7β二羟基-5β-胆烷酸）是三级胆酸，可出现在胆汁中，但浓度极低，仅占总胆汁酸的3%。UDCA具有多重药理作用，其治疗肝病和胆汁淤积疾病主要是通过亲水性、有细胞保护作用和无毒性的UDCA来相对地替代疏水性、去污剂样的毒性胆汁酸，促进肝细胞的分泌和免疫调节作用来完成的［1］。
一、药代动力学
UDCA胶囊/片剂含低溶解度酸嵴，口服吸收量约30%～60%。服用10～15 mg·kg-1·d-1后80%在小肠，少部分在结肠以非离子形式被动扩散吸收。UDCA微粒化的临界pH接近8，但由于与其它胆汁酸溶成小微粒，不在近端空肠溶解，因此进餐时服药可增加吸收。胆汁淤积和胆囊分泌内源性胆汁酸功能低下时其口服生物利用度降低。70%的UDCA在首次通过肝脏时由肝细胞经转运蛋白从门脉血吸收，之后多数与甘氨酸结合，少数与牛磺酸结合成活性形式，经胆盐输出泵（BSEP）分泌入胆管［2］。服药后1～3 h胆汁中达到峰值，半衰期3.5～5.8 d。
UDCA胆汁饱和度与每日服药量相关。原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者服用13～15 mg·kg-1·d-1能使胆汁中胆汁酸增加约40%～50%。超过一定剂量后，无额外增加发生。结合型UDCA主要由末端回肠吸收，与内源性胆汁酸竞争转运，经过肠肝循环。未吸收的结合型UDCA进入结肠，被肠道细菌去结合转换成水溶性低的石胆酸，大多不溶解在结肠，随粪便排出。极少部分石胆酸被重吸收在肝细胞中通过硫酸盐化解毒。不足5%的结合型UDCA经肾清除。
二、UDCA作用机制
UDCA广泛用于各种肝病治疗，作用机制繁多，包括降低血清、胆汁中胆固醇含量，促进胆固醇转化成胆汁酸；减少肠内源性胆汁酸吸收，增加亲水性胆汁酸；调节膜转运蛋白，促进肝细胞分泌胆汁酸；调节胆囊平滑肌收缩力，增加空腹胆囊容积；抑制胆固醇结晶；下调组织相容性复合物（MHCI、MHCII）表达，调节免疫，抑制细胞毒性T细胞对肝细胞的损伤；广谱抗凋亡效应；抑制肿瘤细胞增殖；甚至可能具有潜在的抗肝炎病毒作用等。在胆汁淤积性肝病中，UDCA主要作用机制归纳如下。
（一）保护胆管细胞 抗胆汁酸细胞毒性肝脏由肝细胞、胆管细胞负责胆汁酸的吸收和转运。胆汁酸合成与转运决定了胆汁生成，是胆固醇降解的一种途径。胆汁中胆汁酸作为肠腔脂类乳化剂，其细胞毒性是通过“去污剂”功效作用于细胞膜实现的。胆汁中磷脂与胆汁酸形成混合型微粒，保护胆管细胞膜抗疏水性胆汁酸。胆汁淤积时，胆汁酸肝细胞排泄途径受阻，滞留肝脏破坏细胞结构和功能。经Na+依赖性顶膜胆汁酸转运蛋白（ABAT）进入胆管细胞，刺激细胞增殖和分泌。
UDCA可使胆汁亲水性增加，细胞毒性降低。也能改变ABAT表达，抑制胆管细胞增殖和分泌。UDCA对胆管细胞的功效是增加细胞内钙离子浓度和三磷酸肌醇水平，增加蛋白激酶C-α（PKC-α）磷酸化，激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途径［3］。
(二) 促进肝胆管分泌作用 UDCA可促进胆汁分泌胆汁酸和其他有机离子如：胆红素葡萄糖苷酸、谷胱甘肽结合物，阻止疏水性胆汁酸诱导胆汁淤积。顶膜载体蛋白的数量和活性决定了肝细胞分泌能力。UDCA能促进胆汁酸转运蛋白：BSEP和多耐药相关蛋白（MRP2）表达［4］。UDCA诱导钙离子敏感性PKC异构体（细胞摄粒作用调节器）移位至肝细胞膜，促进肝胆管囊泡细胞摄粒作用，激活PKC，经PKC依赖的信号传导途径增加胆汁酸分泌。
哺乳动物细胞具有两类MAPK级联反应：细胞外信号调节激酶（EPK1/EPK2）和应激激活蛋白激酶（SAPK），后者又分为cJun氨基端激酶和p38MAPK两种亚族。MAPK信号传导途径调节从细胞表面至细胞核的信号传导，涉及胆汁酸分泌的是EPK1/EPK2和p38MAPK信号传导途径。UDCA激活EPK1/EPK2增加胆汁酸分泌，伴随小管膜BSEP插入增多及牛磺胆酸排泄增加。BSEP转运能力通过PKCα调节磷酸化增强，通过PKCε抑制。牛磺胆酸（胆汁淤积性胆汁酸）调节PKCε；UDCA则增加胆管细胞Ca+分泌，诱导膜结合Ca+依赖性PKCα，促进胆管ATP分泌，通过顶膜P2Y ATP受体诱导Ca+依赖性Cl-分泌。
(三) 保护肝细胞 抗胆汁酸诱导的凋亡，抗氧化应激反应胆汁酸浓度达25 mmol/L时将诱导肝细胞凋亡。在凋亡过程中线粒体起关键作用。线粒体受损后内膜电位丢失，释放诸如凋亡起始因子、细胞色素C等。细胞色素C可激活半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶（caspase）9，然后激活如caspase3和caspase7等下游效应器。此外，内质网应激反应能激活caspase12，启动凋亡，与线粒体无关［5］。抑制凋亡可通过阻断前凋亡途径及增强生存信号细胞内级联反应实现。这些生存途径包括cAMP，Akt，核因子KB，MAPK及PI3K调节激酶途径。氧化应激反应与胆汁淤积性肝损伤进展相关，在细胞死亡中起重要作用。疏水性胆汁酸促进肝细胞及肝脏线粒体产生活性氧（ROS），影响正常线粒体电子转送，抑制呼吸复合物I、III活性，造成ATP酶合成下降［6］。毒性胆盐导致线粒体通透性转换（MPT）孔开放，抑制MPT能阻止胆盐诱导的细胞毒性。
体外研究显示，UDCA通过减少线粒体去极化，抑制细胞色素C释放和caspase激活，阻止去氧胆酸、乙醇、转化生长因子β、Fas配体及冈田酸诱导的凋亡；也可废除内质网应激标志物，减少钙流出，阻止caspase12激活，从而具有抗凋亡作用。UDCA细胞保护机制尚不清楚，也许其不仅在生理水平抗毒性胆汁酸，而且也激活了生存信号。Qiao等［7］研究显示UDCA通过激活表皮生长因子受体（EGFR）促进了细胞内MAPK途径激活，阻止线粒体功能失调，抑制凋亡，阻断胆汁酸调节的细胞毒性。UDCA具有抗氧化活性，能增加γ-谷胺酰半胱氨酸合成酶mRNA水平及蛋氨酸S腺苷转移酶活性，提高还原型谷胱甘肽水平。UDCA可阻止线粒体过氧化物和羟基新生蛋白加合物过量产生，降低线粒体心脂水平和膜电位［8］。
三、UDCA在胆汁淤积性肝病中的治疗指征
(一) PBC PBC是由多种不同环境因素作用于易感个体导致的特发性慢性进行性胆汁淤积性疾病［9］。一些随机、双盲对照实验均表明UDCA能改善PBC患者肝生化检查，缓解症状，改善组织学分期，减少碎屑坏死，提高生存率，降低肝移植率，是美国FDA唯一被批准用于治疗PBC的药物。Heathcote等［10］进行了迄今最大样本治疗试验，表明UDCA 13～15 mg·kg-1·d-1日一次口服，能降低转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）、总胆固醇、IgM，阻止胆红素升高。Corpechet等［11］研究显示UDCA对早期PBC患者能显著阻断肝纤维化进展。预后相关因素是胆红素>1 g/ml，白蛋白<38 g/L和出现严重的淋巴细胞碎屑样坏死。在食管静脉曲张患者中唯一的预后因素是Mayo危险评分。ALP可作为UDCA治疗应答标志物，高基线水平可能预示治疗失败。新近研究表明，UDCA 15 mg·kg-1·d-1服用1年后ALP较基线水平降低40%以上的生化学应答者存活率明显提高［12］。肝移植前UDCA治疗不增加移植后病死率及感染或排斥概率。一些个例报道显示UDCA对激素及免疫抑制剂治疗无效的自身免疫性肝炎（AIH）有一定作用，不过对AIH/PBC重叠综合征患者似无明显改善作用［13］。UDCA不良反应与剂量无关。
(二) 原发性硬化性胆管炎（PSC） PSC是一种少见的、多发于男性的、病因不明的慢性胆汁淤积性综合征，迄今尚无确切数据表明UDCA治疗PSC患者能延长存活率及延缓肝移植时间［14］。常规剂量13～15 mg·kg-1·d-1能降低患者ALP水平，但不能阻止组织学进展。挪威Olsson等［15］进行一项多中心、随机双盲、安慰剂对照试验显示，对于PSC患者大剂量UDCA 17～23 mg·kg-1·d-1在预防胆管癌和改善存活率等方面与安慰剂无显著差异，从临床角度讲，UDCA在控制PSC病情进展上作用有限。更大剂量25～30 mg·kg-1·d-1，在小样本试验中显示能改善肝组织学，延缓疾病进展。目前大规模随机多中心试验正在评估高剂量UDCA对PSC的作用。UDCA对PSC伴溃疡性结肠炎者，可降低结肠癌发生率。
(三) 妊娠肝内胆汁淤积症（ICP） 这种胆汁淤积性紊乱能影响孕晚期（妊娠9个月）孕妇，特征是孕妇顽固性瘙痒，血清胆汁酸升高，胎儿危险增加。新近Glantz等［16］对UDCA治疗ICP进行了共130例患者随机双盲、安慰剂对照研究，UDCA治疗组ALT、胆红素、胆汁酸水平显著下降，皮肤瘙痒明显缓解，但对胎儿并发症的发生率无影响。一项回顾性分析显示，妊娠期UDCA治疗ICP对母亲、婴儿无明显不良反应，安全有效［17］。但需要进一步研究证实。
(四) 囊性纤维化 此病是常染色体隐性遗传病，由囊性纤维化跨膜传导调控器基因突变造成，导致黏液胆汁分泌，有呼吸道、肝胆和消化道表现。可形成胆道栓子，胆道阻塞，局灶性胆汁性纤维化和肝硬化。在一项随机双盲、安慰剂对照试验中，应用UDCA 1年以上能改善患者胆汁淤积生化标志物、营养状态和一般状态［18］。也有报道表明UDCA治疗可改善囊性纤维化组织学。但这种缓解的预后意义还不清楚。由于胰腺功能衰竭时，浓缩胆汁调节了肠道UDCA吸收，所以较高剂量UDCA（20 mg·kg-1·d-1）优于低剂量（10 mg·kg-1·d-1）。在囊性纤维化出现胆汁淤积性肝病时，UDCA治疗安全有效，但对存活率的影响有待长期的对照试验研究加以证实。
(五) 进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC） PFIC是一组出现在儿童期的常染色体隐性遗传病，胆汁淤积可出现于新生儿期或1岁，在儿童期或青春期可因肝衰竭致死。突变基因是小管膜转运蛋白，1型是FIC1，2型是BSEP，3型是多耐药糖蛋白（MDR）。前两型患儿特征是γ-GT水平正常，而PFIC3患儿γ-GT水平明显升高。
Jacquemino等［19］采用UDCA治疗（20～30 mg·kg-1·d-1）PFIC患者2～4年（36例患儿γ-GT水平正常，13例γ-GT升高），ALT、γ-GT水平显著降低，营养状态提高。肝生化检查40%病例正常，30%病例改善，无明显不良反应。UDCA作用机制尚不清楚，应答与基因突变类型和/或突变位点相关，γ-GT正常患者中BSEP或FIC残留部分活性度；γ-GT升高患者中，MDR3部分缺陷时，胆汁中残留磷脂，应用UDCA足以降低胆汁中胆汁酸毒性。相反，无应答患者可能磷脂分泌出现完全缺陷。
(六) 慢性移植物抗宿主病（cGVHD） 这种疾病肝损伤可导致胆汁淤积。随机双盲、安慰剂对照试验显示，在骨髓移植患者中，预防性应用UDCA和免疫抑制剂可降低肝脏并发症的发生率。新近Arat等［20］前瞻性研究cGVHD肝病患者，表明UDCA（13 mg·kg-1·d-1）长期应用（1年）可使60%患者肝生化检查正常，40%患者肝生化检查好转，无一例恶化。在cGVHD患者并发肝病时UDCA安全有效，耐受性好。
(七) 药物及胃肠外营养诱发的胆汁淤积 长期胃肠外营养导致胆汁淤积并不少见，多数患者改用胃肠营养后胆汁淤积缓解，但少数患者症状顽固需治疗。Al-Hathlol等［21］采用UDCA 15～20 mg·kg-1·d-1治疗取得一定疗效，血清胆红素、AST明显下降，但伴发脓毒血症者疗效降低。
UDCA治疗胆汁淤积性肝病已有较长时间，应进一步明确其治疗适应证及最佳给药剂量和作用机制。同时必须更深入了解胆汁淤积及胆汁酸对免疫系统的影响，明确UDCA护肝作用中众多未解决问题，尤其是慢性胆汁淤积如何引发肝纤维化，其治疗能否阻断此过程?许多胆汁淤积性疾病具有相似的免疫病理生理学基础，这些疾病用UDCA结构类似物或联合其他药物治疗也应进一步研究，以期达到更好的疗效。不过需注意的是，已有研究表明UDCA降低线粒体膜电位变化可能造成长期暴露后促进葡萄糖鹅脱氧胆酸诱导的凋亡，这对其长期应用的安全性提出了新的挑战，值得进一步深入研究［22］。
参考文献（略）
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