首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 王宇 贾继东 杨寄华 马雪梅 马 红 王宝恩
背景与目的：水飞蓟素（silymarin，sil）是一种生物类黄酮，在胆管阻塞性肝纤维化大鼠模型中，sil通过下调i 型前胶原mrna（procol-i mrna）和组织金属蛋白酶抑制因子i mrna（timp-1 mrna）而具有直接的抗纤维化作用。己酮可可碱（pentoxifylline，ptx）是由甲基黄嘌呤衍生的一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂。研究表明，ptx可以下调procol-i mrna，但同时能明显上调timp-1 mrna的表达。因此，我们设想，两药合用可能抵消对timp-1 mrna的上调，获得更好的抗纤维化效果。本实验以胆管阻塞性肝纤维化大鼠为模型，观察水飞蓟素联合己酮可可碱的抗纤维化疗效。
材料和方法：雄性sd大鼠100只，随机分为5组，每组20只，分别为假手术对照组；纤维化模型组；水飞蓟素治疗组（50mg/kg/d）；己酮可可碱治疗组（16mg/kg/d）；联合用药组。通过向胆总管内注射组织胶及结扎并剪短胆总管制备纤维化模型。用药6周后，处死大鼠，取肝组织，进行he、masson染色，光镜观察。测定肝组织羟脯氨酸（hyp）含量。检测procol-i mrna和timp-1mrna表达水平及血清透明质酸、层连蛋白、转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、胆红素水平。实验结果统计采用spss软件进行分析，p<0.05为差异有显著性意义。
结果：1、与对照组比较，水飞蓟素治疗组的组织学评分（2.50）比模型组(3.38) 明显下降(p<0.01)。肝脏hyp减少了35%； procol-i mrna 和timp-1 mrna分别下降了35%和29%；血清ha降低了30%，ln下降了17%；以上差异均有统计学意义。2、己酮可可碱组组织学评分为2.50，羟脯氨酸含量比模型组降低38% , procol-i mrna减少了33%；而timp-1mrna与模型组比较没有减少，并有轻度升高，但差异无显著性；血清ha比模型组降低34%，ln下降了1３%。3、联合治疗组的组织学评分为2.50，羟脯氨酸含量减少了39%，procol-i mrna降低了33%，与单独用药组差异均无显著性；timp-1 mrna水平比模型组及己酮可可碱组分别降低了25%和27%（p均小于0.05），但与水飞蓟素组无显著差异, 血清ha下降了33%，ln下降了14%，与单独用药组无显著差异。
结论：
1．水飞蓟素抑制procol-i mrna、timp-1mrna表达，减少肝组织胶原含量，改善肝纤维化程度。
2．己酮可可碱同样抑制procol -i mrna的表达，减少肝组织胶原含量，但对timp-1 mrna无抑制作用。
3．联合治疗与单独用药相比，疗效没有明显显著差异。可能与timp-1mrna的上调未得到有效对抗有关。
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