苦参素由中药苦豆子或苦参中提取的有效成分，内含氧化苦参碱98%以上及少量氧化槐果碱。药效学研究证明，苦参素能抑制HBV DNA转染的2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg；显著降低DHBV感染鸭血清DHBV-DNA水平；对四氯化碳和D-半乳糖胺所致的中毒性肝损伤也具有保护作用；HBV转基因鼠注射氧化苦参碱后肝内HBsAg和HBeAg明显减少；初步临床试验证明，苦参素治疗慢性乙肝病人，可使ALT复常，HBeAg和HBVDNA阴转。现有的苦参素注射液只供肌肉注射，半衰期短，肌肉注射局部疼痛较明显，病人难以长期坚持治疗。现研制成的苦参素葡萄糖注射液及苦参素胶囊，供静脉点滴及口服，已由江苏省卫生厅批准按四类新药进行临床试验〔苏卫药政(1999)76号〕。由北京大学第一医院，上海华山医院、上海瑞金医院、解放军302医院、中国医大二附院、江苏省人民医院6个单位，于1999年4月～2000年8月进行临床试验验证其有效性及安全性。现总结如下。
资料和方法
一、病例选择：选择1999年4月至1999年11月期间门诊及住院的慢性乙型肝炎病人，共303例，男性256例，女性47例。诊断按1995年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的"病毒性肝炎防治方案"标准，并符合以下条件：
1.入选条件：年龄在16～65岁，性别不限；血清HBsAg、HBVDNA均阳性，HBeAg阳性或阴性持续半年以上；血清ALT≥正常值上限1.2倍；血清总胆红素≤85.5umol/L；凝血酶原活动度正常；治疗前6个月之内未用过抗病毒药及免疫调节。2.排除条件：合并其它肝炎病毒如HCV、HDV等重叠感染者；合并肝硬化者；孕妇和合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病者；有自身免疫性疾病。
二、分组及治疗方法
全部病人按2∶1随机分入1、2组或3、4组。
1苦参素葡萄糖注射液静脉滴注(苦Ⅳ)(江苏连云港正大天晴制药有限公司)组，100例，轻度慢性肝炎38例，中度62例。剂量为600mg/100ml。
2博尔泰力(苦参素注射液)肌肉注射(苦IM)(宁夏绿谷药业有限公司)组，共50例，轻度慢性肝炎14例，中度36例。剂量为600mg/d，疗程2个月。
3苦参素胶囊口服(苦0)(江苏连云港正大天晴制药有限公司)组，共103例，轻度慢性肝 43例，中度60例。剂量为200mg，每日三次，疗程3个月。
4凯西莱(凯)(河南新谊药业集团公司)组，共50例，轻度慢性肝炎15例，中度35例。剂量为200mg，每日三次，疗程3个月，作为对照。
各组同时给予肝泰乐0.4g/天和VitB co及VitC，不给抗病毒药及免疫调节剂。
三、观察内容及检测方法：包括血清ALT、血清总胆红素(TBIL)、血清HBsAg、HBeAg及HBVDNA，均于治疗前、疗程结束及停药后6个月各观察1次。并观察血常规、尿常规、血尿素氮、肌酐、血压及心电图，于治疗前及治疗结束后各检测1次，并详细记录药物的不良反应。
检测方法：ALT、AST、TBIL、尿素氮、肌酐用自动生化仪(Beckman)检测，血清HBsAg、HBeAg用ELISA法测定，HBV-DNA用斑点杂交法测定。
四、入选病人均签署知情同意书：临床试验方案经北京大学医学部伦理委员会讨论通过。
五、统计学方法：年龄、ALT、AST水平均用X±S表示，各组年龄比较用t检验；ALT、TBIL的比较用秩和检验；性别比较用χ2检验或Fisher精确概率法。各组转阴率、复常率、不良反应发生率用χ2检验或Fisher精确概率法。
结 果
1各组病人的年龄、性别及肝功能在治疗前无明显统计学差异，具有可比性见表1。
表1 各组用药情况比较
|
组别 |
男 |
女 |
平均年龄(岁) |
ALT(IU/L) |
TBIL(umol/L) |
|
苦IV |
85 |
15 |
32.6±9.6 |
198±173.3 |
21.7±14.9 |
|
苦IM |
43 |
7 |
32.8±10.8 |
216.2±182.6 |
23.5±19.2 |
|
苦0 |
86 |
17 |
32.2±10.1 |
208.6±155.6 |
20.2±10.7 |
|
凯 |
42 |
8 |
35.1±9.0 |
243.7±345.4 |
24.5±21.8 |
|
统计量 |
0.19 |
F＝0.76 |
χ2＝0.37 |
χ2F＝0.48 |
|
P |
0.98 |
0.52 |
0.94 |
0.92 |
以上四组用药前患者的性别、年龄、血清ALT、胆红素水平经统计学处理，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
2各组药物对肝功能的影响，见表2。
ALT复常率，在治疗2个月时，虽凯西莱组从数值看，较苦参素(IV)(IM)(0)组稍高，但无统计学差异。苦参素组之间无明显差异。治疗3个月时，苦参素(0)组与凯西莱组无明显差异，提示苦参素各组均与凯西莱相似，可使ALT复常，且随着疗程的延长，ALT复常率逐渐升高。停药后随访6个月，苦参素各组ALT复常率仍保持在53.3%～58.3%，较凯西莱组的38.8%为优。提示苦参素各组停药后有持久疗效。苦参素(IV)(IM)组停药后随访6个月，ALT复常率明显高于2个月时的结果(P＜0.05)。TBil复常率亦与ALT复常率的变化相似。提示苦参素各治疗组与凯西莱组的疗效相似，具有改善肝功能的作用。
3各组药物对HBeAg的影响，见表3。
表2 四组药物对ALT、TBIL的影响
ALT TBIL例数(百分比%)
|
- |
用药前异常例数 |
治疗2个月复常例数(%) |
治疗3个月复常例数(%) |
停药6个月后复常例数(%) |
用药前异常例数 |
治疗2个月复常例数(%) |
治疗3个月复常例数(%) |
停药6个月后复常例数(%) |
|
苦IV |
100 |
34(34) |
- |
52(53.6)$ |
33 |
19(57.6) |
22(64.7) |
|
|
苦IM |
50 |
18(36) |
- |
24(53.3)$ |
20 |
11(57.9) |
11(64.7) |
|
|
苦0 |
103 |
35(34) |
52(52)*# |
60(58.3) |
34 |
23(67.6) |
28(85) |
25(75.8) |
|
凯 |
50 |
21(45) |
27(55) |
19(38.8) |
17 |
14(82.4) |
13(76) |
8(47.1) |
*与用药2个月的苦IV组比较P＜005；＃ 与用药2个月的苦(IM)组比较P＜0.05；$ 自身6个月和2个月比较P＜0.05
表3 四组药物对HBeAg的疗效
|
药物- |
HBeAg |
|
用药前阳性例数 |
2月阴转例数(%) |
3月阴转例数(%) |
6月随访阴转例数(%) |
|
苦IV |
90 |
24(26.7) |
- |
36(40.9)$ |
|
苦IM |
46 |
12(26.1) |
|
12(30) |
|
苦0 |
87 |
13(15.1) |
25(29.4) |
33(38.4) |
|
凯 |
43 |
4(10) |
7(16.3) |
7(16.7)＃ |
＃ 凯组随访6月HBeAg阴转率低于其他三组(P＜0.01)；$ 苦(iv)组自身随访6月和2月比较(P＜0.05)
HBeAg阴转率在治疗2个月时，苦IV组和苦IM组无明显差异，苦0组和凯西莱组数值较低，但亦无明显统计学差异，治疗3个月时苦0组疗效较2个月时增高，亦较凯西莱组为优，但无统计学差异。停药后随访6个月，HBeAg阴转率苦参素各组达30%～40.9%，均优于凯西莱组的16.7%，P＜0.01，有明显差异，提示苦参素组对HBeAg阴转有持久疗效。
4各组药物对HBV DNA的影响，见表4。
表4 四组药物对HBVDNA的影响
|
药物- |
HBVDNA |
|
用药前阳性例数 |
2月阴转例数(%) |
3月阴转例数(%) |
6月随访阴转例数(%) |
|
苦IV |
100 |
42(42) |
|
48(49.5) |
|
苦IM |
50 |
16(32.7) |
|
19(43.2) |
|
苦0 |
103 |
17(18.3)** |
38(37.6) |
40(39.2) |
|
凯 |
50 |
9(20.5)* |
9(18.4)** |
9(18.4)＃ |
* 与苦IV组比较P＜0.05， P＜0.01；＃ 凯组随访6月HBVDNA转阴率低于其他三组(P＜0.01) 对HBVDNA的阴转率，苦参素静脉组和苦参素肌肉组在治疗2个月时，分别为42%和32.7%，均优于苦参素口服组(P＜0.01)和凯西莱组(P＜0.05)，治疗3个月时，苦参素口服组上升为37.6%，优于凯西莱组(P＜0.01)。停药6个月后，苦参素各治疗组HBVDNA阴转率继续上升，均明显优于凯西莱组(P＜0.01)。上述结果提示苦参素各治疗组具有明显的抑制HBV作用，而且疗效持久。
5药物的安全性：对各组观察病人用药前后的血、尿常规，血小板、肾功能及心电图，均无明显变化。
6药物不良反应：各组药物不良反应分别为苦参素静脉组11.93%(13/109)，其中头晕2例，恶心2例，注射部位发红1例，手脚麻木1例，胸闷2例，心慌4例，静注血管疼痛1例；苦参素肌肉组17.3%(9/52)，9例均为注射部位疼痛；苦参素口服组2.65%(3/113)，上腹烧灼感1例，过敏性紫癜1例，恶心1例；凯西莱片剂组15.4%(8/52)，恶心1例，皮疹1例，面部发红1例，胃部不适1例，头晕2例，心慌1例，胸闷1例；其中苦参素口服组与凯西莱片剂组比较有显著性差异(P＜0.05。各组药物的不良反应均为轻度，均未停止治疗。
讨 论
根据临床试验的结果，苦参素各组与凯西莱组相似，具有明显改善慢性乙型肝炎病人肝功能的作用，停药随访6个月，仍有明显的持久疗效。
苦参素各组，对HBVDNA的阴转率，不论疗程结束时的近期疗效还是停药后随访6个月的远期疗效，均明显优于凯西莱组。对HBeAg阴转率，在2个月疗程结束时，苦参素静脉组优于凯西莱组，与苦参素肌肉组相似。在3个月疗程结束时，苦参素口服组亦高于凯西莱组。停药随访6个月后，苦参素各治疗组的HBeAg阴转率均明显优于凯西莱组(P＜0.01)，但HBeAg阴转率在疗程结束时较低，可能与苦参素各治疗组的疗程较短有关。上述结果提示，苦参素各组有抗HBV的作用，停药后仍有较持久的疗效。值得提出的是，苦参素各组，在改善肝功能和抗HBV的疗效上，随着疗程的延长，疗效也相应增高。因此我们认为，上述制剂的应用，如适当延长疗程，将能进一步提高对慢性乙型肝炎的疗效。同时，从临床试验结果来看，苦参素静脉组和肌肉组起效较快，疗效也较好，但缺点是长期静脉和肌肉注射病人不易耐受。而苦参素口服组虽起效较慢，但疗效随着疗程的延长而逐渐增高。因此，我们认为，如能先用苦参素静脉或肌肉注射，再口服苦参素胶囊，采用序贯疗法，不仅在注射治疗时能够取得较好较快的改善肝功能及抗HBV的疗效，而继续用口服制剂可以进一步增加疗效，估计远期疗效亦会更好。并可减少病人不愿及不易坚持注射治疗的弊病。
苦参素静脉、肌肉和口服制剂在临床试验过程中，对心、肾、血液系统等重要器官及组织均无明显毒性，安全性好。试验过程中亦无严重不良反应。
因此，苦参素各种制剂对慢性乙型肝炎病人随机对照试验结果显示，苦参素具有较好的改善慢性乙型肝炎病人肝功能和抗-HBV的作用。停药后随访6个月有持久疗效。而且安全性好，不良反应少而轻，值得临床推广应用。此外，苦参素制剂的有效成分主要为氧化苦参碱，含量达98%以上，基本已达到纯品水平，便于质控。而且苦参素制剂是我国首创的治疗药物，应进一步研制和开发。对提高苦参素制剂的疗效，如增大剂量、延长疗程、使用序贯疗法或与其它抗病毒药物联合治疗，进一步观察其近期及远期疗效，并对其疗效机制作进一步研究。
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