一、前言
抗肝炎创新药物 双环醇片(商品名： 百赛诺)于2001年上市，2004年4月由国家食品药品监督管理局批准正式生产，现已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》乙类。
研究显示：双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此外，可诱导HepG2细胞凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV DNA[1~3]。
Ⅰ~ Ⅳ期临床试验表明：双环醇片安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用[4，5]。
2004年8月，由肝病专家研讨形成《双环醇片临床应用专家意见》供临床医生参考。
二、适用范围
双环醇片用于治疗伴有血清氨基转移酶异常的轻、中度慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。
三、用法用量
㈠ 慢性乙型肝炎
1．剂量
双环醇片为口服片剂。成人及12岁以上青少年常规剂量为每次25mg~50mg，每日3次。
2．疗程
一般为6个月，必要时可根据治疗指标的应答和转归情况适当延长疗程。
3．停药
病人经疗程治疗达到血清氨基转移酶复常，或伴有病毒学标志应答(HBeAg阴转和/或HBeAb阳转、或HBV DNA载量＜105 copies/ml)且持续稳定3个月后，即可参考以下方法逐渐减量停药：
常用剂量为每次25mg，每日3次的病人，可减量至每次25mg，每日2次，1个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可停药；
常用剂量为每次50mg，每日3次的病人，可首次减量至每次25mg，每日3次，1个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可依上法减量停药。
㈡ 慢性丙型肝炎
目前推荐剂量为每次50mg，每日3次。疗程与停药可参考慢性乙型肝炎的治疗意见。
㈢ 非病毒性肝病
对于酒精性和非酒精性脂肪肝、药物性肝病等非病毒性肝病病人，在去除有关致病因素(如：酒精、药物等)的条件下，应用双环醇片的剂量、疗程和停药等可参考病毒性肝炎的治疗意见，或根据病情演变酌情调整。
四、注意事项
1．应用双环醇片治疗期间，临床医生应重视观察病人临床症状、体征和病情的演变，加强治疗过程中的定期检查和治疗结束后的随访。
2．药代动力学研究显示，志愿者餐后口服双环醇片的AUC和Cmax高于餐前服药，考虑本品的脂溶性较强，建议可在餐后1~2小时服用，每日3次的用药间隔时间以6~8小时为宜[6]。
3．毒理研究显示双环醇无遗传毒性和生殖毒性，但目前尚无孕妇和哺乳期妇女临床应用双环醇片的研究资料，建议谨慎使用[7]。
4．对部分慢性病毒性肝炎病人在双环醇片治疗过程中出现的ALT升高或先复常后升高的原因分析，可能与以下因素有关：①病人依从性不足、不规范服药、不适当地停药或应用其它导致肝功能损害的药物；②肝炎病毒高度复制、合并其它类型肝炎病毒或病原体感染；③过度疲劳、饮酒等；④体内免疫系统被激活，处于肝炎病毒清除期。
在明确ALT升高的原因后，应根据病人的不同情况做相应处理，如ALT和血清总胆红素轻度升高并且病人精神、食欲较佳，可在密切观察病情变化的同时继续服用双环醇片；如ALT和血清总胆红素明显持续升高(TBIL＞3×ULN)，应停药并及时采取综合治疗措施。
五、影响疗效因素
1．剂量与疗程
基础与临床研究显示，双环醇存在着比较明显的“剂量—疗效”和“时间—疗效”关系，因此适当增加剂量与延长疗程有望提高疗效。
2．慢性乙型肝炎病人治疗前的ALT水平及HBV DNA载量
双环醇片Ⅲ期和Ⅳ期临床试验表明：对于轻、中度慢性乙型肝炎且治疗前ALT处于5~10×ULN及HBV DNA载量＜106 copies/ml的病人疗效更佳。
六、安全性
双环醇片安全性良好。在动物毒性实验中，剂量相当于人用量的150倍(Beagle犬)和400倍(Wistar大鼠)，连续给药双环醇6个月，未显示毒性反应。
Ⅰ期临床试验中，志愿者每日服用双环醇片至450mg，连续4周，其生命体征及各脏器均未出现异常与不良反应。
Ⅳ期临床试验中，2200例病人连续24周服用双环醇片(每次25mg，每日3次)，未出现严重不良事件和实验室检查项目明显异常。研究者判断报告的与双环醇片可能有关的不良事件发生率仅为1.4%，且均为轻度或中度反应，除Ⅲ期临床试验曾报告的头晕和皮疹外，还报告了腹胀、恶心、睡眠障碍等，未经停药、短暂停药或短期对症治疗后基本缓解。
七、研究与展望
为研究和阐明双环醇的作用机制，原研单位与国内科研单位进行了广泛合作：分子生物学研究显示，本品可通过调控肝细胞中相关基因的表达，在维持细胞稳定、促进损伤细胞修复及提高机体免疫力方面有一定的作用[8，9]；酒精性肝炎治疗机制研究表明，双环醇可明显降低乙醇中毒引起的小鼠死亡和减轻肝损伤，改善肝脏脂肪性变，其保护作用与提高肝细胞抗氧化能力、减轻线粒体损伤、调控参与乙醇代谢酶密切相关[10]。
双环醇片的问世为临床医生提供了新的选择，其上市后的临床研究也在积极开展和探索之中，包括加强不良反应报告，与干扰素、核苷类等药物的联合、序贯治疗，非病毒性肝病的治疗应用等，建议临床医生通过科学、规范的研究进行验证，寻求更加有效的治疗方案。
参考文献
1. 刘耕陶. 双环醇的抗病毒与肝细胞保护作用及其作用机制. 中国新药杂志,2001,10(5):325-327.
2. 李鹏飞, 刘耕陶. 双环醇抗乙型肝炎病毒及肝癌活性及机制研究. 1995.5.
3. 余祖江, 江河清, 阚全程, 等. 双环醇抗病毒与保护肝细胞作用的动态观察和分析. 中国药业,2003,12(8): 27-28.
4. 姚光弼, 计焱焱, 王勤环, 等. 双环醇治疗慢性乙型肝炎双盲、随机、对照的临床研究. 中国新药与临床杂志,2002,21(8):457-462.
5. 姚光弼, 计焱焱, 周霞秋, 等. 双环醇治疗慢性丙型肝炎的临床研究. 中华医学杂志,2002,82(14):958- 960.
6. 姚光弼, 计焱焱. 30例健康志愿者口服双环醇片剂的药代动力学研究. 中国临床药理学与治疗学,2001, 6(03):218-221.
7. Liu-GT. The preclinical study of toxicology of the novel anti-hepatitis drug bicyclol. World Journal of Gastroenterology, in printing.
8. 王建军, 成军, 刘妍, 等. 基因表达谱芯片筛选双环醇作用HepG2细胞后的差异表达基因. 世界华人消化杂志,2004,12(7):1711-1714.
9. 郭江, 纪冬, 成军, 等. 双环醇下调细胞周期素B2基因表达的研究. 待发表.
10. 李燕, 李烨, 莫成林. 双环醇对实验性酒精性肝炎和脂肪肝的治疗作用及机制. 待发表.
双环醇片临床应用专家组（按照姓氏笔划排列）：
万谟彬、王宇明、王灵台、方之勋、成 军、阮 冰、刘克洲、刘金星、江河清、江家骥、许家璋、邬祥惠、巫善明、罗端德、周霞秋、赵连三、姚光弼、姚集鲁、郭树华、徐道振、斯崇文、谭德明
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