1 急性肝衰竭(ALF) 的分型 ALF 是肝细胞大面积坏死引起肝功能严重障碍所导致的综合征, 根据既往有无慢性肝病病史, 目前趋向于将其分成ALF 和慢性肝病急性衰竭(ALCF) 两类, 在广义的ALF 中ACLF 占绝大多数。1.1 ALF: 应包括暴发性肝衰竭(FHF) 与亚急性肝衰竭(SALF)。(1) FHF: 广为接受的是1970 年Trey 和Davidson 提出的定义, 主要包括4 个方面: ①为一有潜在可逆性综合征: ②由严重肝损害所致; ③首发症状出现8 周内发生肝性脑病; ④既往无肝脏病史。 (2) SALF: 1993 年,O ’Grady 等根据从出现黄疸到发生肝性脑病(HE) 的时间, 将ALF分为“超急性”(1 周)、“急性”(2～4 周) 和“亚急性”(5～12 周) 3 型, 明确提出了亚急性肝衰(SALF) 的概念。 近年认识到AL F 除了黄疸、迅速进展的HE、低凝血症等表现外, 最终将出现多脏器功能不全(MODS)。1.2 ACLF: Sherlock 首先命名的, 原指慢性酒精性肝病基础上发生的AL F, 以后被引申到各种慢性肝病并发的ALF:O ’Grady 等认为既往肝病史应理解为症状性肝病史。2002 年, 英国Jalan 和W illiam s 建议慢肝急衰的定义如下: ①既往代偿良好的慢性肝病因某些因素恶化, 最常见者为脓毒症或上消化道出血等: ②2～4 周内以ALF 起病, 主要表现为黄疸、HE 或肾功衰竭; ③常发生MODS, SO FA 评分9～10分,A PACHE II 评分20～22 分。 ACLF需与慢性失代偿肝病及其所致的终末器官衰竭相鉴别。
2 ALF 的病因
ALF 常见病因见表1, 国内则以病毒性肝炎为主, 约占75% 左右。病毒性肝炎系病因诊断; ALF 系功能诊断, 我国有关急性重型肝炎(急重肝)、亚急性重型肝炎(亚重肝) 和慢性重型肝炎(慢重肝) 的诊断试图将两者结合起来。慢重肝应属于ACLF的界定范畴, 据北京地坛医院资料慢重肝约占重型肝炎住院构成比的78%。
表1 ALF 的常见病原学
3 ALF 并发症与MODS
3. 1 ALF 并发症
通常认为AL F 的并发症主要有HE、肝肾综合征(HRS)、出血、感染和电解质紊乱。我国“第十届全国病毒性肝炎学术会议”(2000 年,西安) 制定的有关重肝晚期判定标准为: 严重低凝血(PTA≤20% ) 合并HRS、消化道大出血、严重出血倾向、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或II 度以上HE、脑水肿等难治性并发症。这不仅反映出病情的严重程度, 而且反映出同时存在着多脏器、多系统功能障碍, 即MODS。
除上述器官ö系统损伤外,ALF 还常伴随脑水肿、血流动力学紊乱和肺损伤。
(1) 脑水肿: 既往认为脑水肿是HE 的结果, 新近的研究认为脑水肿可能是引起或使HE加重的机制之一。脑水肿可与HE 同时存在, 亦可以在表现出HE 之前单独存在。ALF脑水肿绝无慢性过程, 其发生基础是快速发生的广泛肝细胞坏死, 基本无可逆性, 往往演变成脑疝而致死。脑水肿的发生除与谷氨酰胺渗透性溶质增多,Na+ - K+ - ATP 酶抑制等引起星状胶质细胞肿胀和ICP 升高外; 尚与内毒素、细胞因子所致的血脑屏障通透性增高, 血流动力学改变导致脑血流灌注不足等因素有关。
(2) 肺损伤: 可导致低氧血症、甚至成人呼吸窘迫综合征(A EDS)。推荐的急性肺损伤的诊断标准为: ①急性起病; ②氧合障碍: PaO2/FiO2≤40 (kPa)/300 (mmHg) , 不论是否使用呼气末正压通气(PEEP) ; ③X 线胸片示双肺渗出; ④肺毛细血管楔嵌压(PCWP)≤18mmHg或无左房压升高的临床表现。ARDS 的诊断标准同急性肺损伤, 但其中PaO2/FiO2≤26. (kpa)/200(mmHg)。ARDS 为急性肺损伤的严重形式。细胞因子级联(caseade) 反应、脂过氧化物损伤是导致肺损伤的主要环节。1995 年,Baudou in 发现在醋氨酚中毒性FHF 患者中肺损伤较常见, 并伴有IV o 肝性脑病及脑水肿、需血管收缩药支持的循环衰竭。具有较高的病死率。9 例肺损伤患者, 需肾脏替代治疗的肾功能衰竭6 例, 最终8 例死亡。
(3) FHF 和ACL F 均存在高动力循环, 表现为心排量增高和外周血管阻力(SVR) 降低,系周围动脉扩张所致。这种低外周阻力循环是一种“脆性循环”, 血流动力学极不稳定, 极易演变成低动力循环。1974 年, Gazzard 等认为进行性低血压与低氧血症是和肝细胞坏死相关联的临终前事件; 1999 年, Simpson 等发现AL F 时的低血压和肺损伤系TN F2A等炎性因子所;2002年, Jalan 和Williams 提出血流动力学紊乱主要与NO 等血管扩张因子的作用有关。 3. 2 MODS
多脏器功能不全综合征(multip leo rgandisfunction syndrome) 系各种病因引起的两个或两个以上系统或脏器功能失常以致衰竭的临床综合征。1991 年8 月在芝加哥召开美国胸科医师学和危重病医学会(ACCP/SCCM ) 联席会议, 明确了全身性炎症反应综合征(SIRS) 和MODS 的命名, SIRS 是机体对多种细胞因子和炎症介质的反应, 最终可导致MODS。并提出了SIRS 的诊断标准,包括下列两项或两项以上体征: (1) 体温>38℃或<36℃; (2) 心率>90/min; (3) 呼吸频> 20/min 或PaCO2< 4.3kPa; (4) 外周血白细胞计数>12×109/L 或< 4×109/L , 或未成熟粒细胞>10%。有关于MODS, 1991 年Fry 等提出的诊断标准较为简便实用(见表2)。 北京地坛医院88 例危重肝衰患者(平均PTA 为12. 8 ±8. 9% , TBIL 为462. 4±247.1Lmo l/L ) 并发症情况见表3, 其MODS 发生率接近60%。因此在AL F 进展时, 不能将并发症当作一个个孤立的事件看待, 实际上是一系列序贯发生的MODS。
4 ALF 并发MODS 的机制
肝衰竭进展发生MODS可能与肝衰竭毒素大量蓄积、内毒素—细胞因子轴损伤和血液动力学紊乱等因素有关。
4. 1 肝衰竭毒素及代谢产物蓄积中毒
是引起HE、肾衰和导致死亡的最重要的独立因素。白蛋白结合毒素如胆红素、胆汁酸都有潜在的肝细胞毒性, 可以引起肝细胞凋亡和坏死。胆盐和胆红素对肾小管亦具潜在性损害作用。疏水性胆汁酸具有“去污性”样特性, 不仅对肝细胞膜有毒性作用, 并可抑制脑细胞代谢,引起细胞水肿。
4. 2 内毒素—细胞因子轴损伤
炎性细胞因子可能是造成肝脏本身及全身多脏器损伤的共同体液因素。
(1)MODS 发病学说: 第二相打击因素触发, 细胞因子失控性释放引起系统性炎症反应综合征( systemic inflame matory response syndrome, SIRS) 是导致MODS的根本性原因。SIRS可分为SIRS、CARS、MARS 三期, 伴有感染的S IRS 则称为脓毒症(Sep sis)。
①SIRS: 促炎因子TN F2A、IL 21、IL 26、IL 28发生“瀑布样”释放的级联反应, 造成全身广泛性组织损伤。此时保护性作用转变为自身破坏性作用, 不但损伤局部组织细胞, 而且同时打击远隔器官, 导致MODS。
②CARS (compensatory an t i2inf lamm ato2ry response syndrome) : 即代偿性抗炎反应综合征, 是机体产生内源性抗炎反应, 抗炎因子IL 22、IL 24、IL 210、IFN 2C等通过网络效应对抗促炎反应, 导致免疫功能降低和对感染易感性增加, 免疫功能广泛抑制可致免疫麻痹( imm u2neparalysis) , 常因持续严重的感染而死亡。
③MARS (mixed an tagon ist respon sesyndrome) : 即混合性拮抗反应综合征, CARS的患者中表现出明显的SIRS 特征。内源性抗炎介质不足以抵消促炎作用, 则导致SIRS; 内源性抗炎介质释放过多, 则导致CARS。MODS实际上是SIRS、CARS 免疫失衡的严重后果。
(2) 继发性肝脏损伤学说: 各种致病因子(如肝炎病毒、酒精、药物、肝毒性物质等) 通过
各自特有的机制引起的肝损伤, 称为“原发性肝损伤”。各型肝炎病毒引起的肝损伤系缩主免疫反应所致。在肝炎发生和发展过程中出现肠源性内毒素血症( IETM ) 时, 由内毒素2细胞因子
轴导致的肝脏损伤, 称为“继发性肝损伤”。继发性损伤不再具有原发致病因子的特异性。
从局部损伤的程度和病程来看①较轻的IETM 将不断地引起级联反应, 导致反复、持续的肝细胞损害及炎性细胞浸润, 最终发展为肝纤维化、肝硬化或肝癌; ②严重的IETM 将引起过度的炎症反应, 可伴有严重的肝细胞坏死,使肝炎重症化, 甚至导致ALF。
从损伤波及的范围来看, 促炎因子①低量释放仅引起局部炎性细胞浸润; ②中量释放将引起S IRS, 出现发热、高代谢、中性粒细胞增高等系统性炎症反应; ③过量释放则引起广泛组织损伤, 导致MODS。如果将各种致病因子通过各自独特的机制所引起的原发性损伤看作是对肝脏的第一次打击的话, 那么继发性损伤则是在肝炎进程中由IETM 激活细胞因子释放的各种化学介质所介导的。
1999 年Simpson 发现TN F2A等细胞因子不仅在肝衰竭发病中起重要作用, 尚对远达组织发挥激素样作用, 引起低血压、肺损伤、脑水肿等并发症。晚近LPS 动物重型肝炎实验模型
证实, 内毒素可诱发炎性及细胞因子过量释放,加重肝损伤并伤及其他脏器, 形成典型的SIRS、MODS、MOF 和最终死亡的过程。Jalan和Williams 指出ACLF 是上消化道出血或败血症等因素诱发的瀑布样事件, 诱因的直接作用以及伴随肝功能损伤的间接作用形成体内促炎环境, 极易发生循环失调并最终导致MOF。
(3) 血流动力学紊乱: 以往已认识到胰高血糖素、组胺、血管活性肠肽(V IP) 等肠源性血管
活性物质的作用; 近年认为NO 是肝衰竭和HRS 中引起外周动脉血管扩张和高动力循环的主要血管活性物质,NO 以S2亚硝基形式与白蛋白结合而转运, 当NO大量产生超出血浆白蛋白结合能力, 游离的NO 即引起周围血管扩张、血压下降。脑血流和肾血流灌注降低可诱发脑水肿和肾功能衰竭; 肺血管过度扩张可出现“动静脉瘘”样分流导致低氧血症(即肝肺综合征) , 加剧组织器官缺氧, 形成恶性循环, 引起继发性缺血性肝衰及其他脏器缺血性损害。
5．1 治疗背景 非生物型人工肝系利用有效的血液净化手段, 清除肝衰竭相关毒素, 以暂时替代肝脏功能。以往认为肝脏有强大的再生能力, 人工肝治疗作用是为肝细胞再生赢得时间。从1972 年加拿大华裔学者TMS Chang 应用包膜活性炭血液灌流(HP) 治疗肝昏迷; Opolon 1975 年用聚丙烯腈(PAN ) 膜血液透析(HD ) 治疗肝性脑病、1979 年用PAN 膜血液滤过(HF) 治疗肝衰竭, 才真正产生了适用于肝衰竭治疗的血液净化模式。血浆置换(PE) 系利用血浆分离技术,析出并弃掉含有毒素的血浆, 同时补充新鲜冰冻血浆。80年代空心纤维膜血浆分离器问世后, PE 开始较多地用于人工肝治疗。不同血液净化模式在清除肝毒素方面各有侧重, 如HD除能清除小分子的血氨外, 尚能清除游离脂肪酸、芳香族氨基酸等中分子物质; HP 对中分子物质(MMS) 清除效果好, 活性炭可无选择性吸附MMS、部分去除具有可吸附性的小分子及与蛋白质结合的大分子物质; PE 能有效清除大分子蛋白结合毒素, 并补充凝血因子等生物活性物质。由于肝功代谢紊乱时体内蓄积的毒素绝大多数是以与白蛋白结合的形式存在, 故PE在我国已成为广为使用的人工肝支持模式。1998 年～2001 年我国PE 对重型病毒性肝炎(重肝) 的治愈好转率在42. 2%～ 51. 6%之间。 国外的一些对照研究提示, HD、HP 治疗均不能提高IV °肝性脑病的存活率, 影响预后的主要因素为脑水肿、肝肾综合征(HRS)。我国PE治疗重肝的疗效如按病情轻、中、重程度分级评价, 重肝晚期的疗效较差, 存活率多在20% 以下(见表4)。重肝晚期患者存在严重低凝血症(PTA ≤20% ) 以及脑水肿、HRS 等难治性并发症, 甚至MODS。 无论AL F 或是ACL F, 均可引起MODS,肝衰患者多死于这些致命性并发症。早在70 年代,M u rray2L yon 对105 例AL F 患者进行了死因分析, 结果仅17 例患者单纯死于肝细胞坏死, 死亡原因多为出血、感染、低血糖、肾衰及脑水肿等并发症。80 年代末, 国外专家即强调有多脏器并发症者应收入ICU 病房集中管理, 内容包括进行生命体征及血流动力学监护, 积极防治感染、出血等并发症, 及时给予呼吸、循环、连续性肾脏替代疗法( continuou s renalrep lacem en t therapy, CRRT ) 等。1994 年,A ndresen 即注意到在FHF 患者中MOF 很常见并伴有极高的病死率。14 例FHF 患者有12例在入住ICU 时即已存在MO F 或在入住ICU后1. 5 天出现, 12 例患者均死亡。其中, IV °肝性脑病12 例, 神经系统并发症13 例, 肾功能衰竭10 例, 心血管并发症9例, 呼吸并发症5 例,血液并发症1 例。因此,ALF 的人工肝治疗除了要替代肝脏复杂的代谢功能之外,尚需要逆转导致患者死亡的MODS。 表4 我国PE 治疗重型肝炎的治愈好转率
5．2 治疗方法
连续性血液滤过透析( cnt inuou shemodiaf ilt rat ion, CHDF ) 与分子吸附再循环系统( molecular adso rben t recircu lat ingsystem ,MARS) 是近年先后用于肝衰治疗的新型血液净化技术。PE+ CHDF 以及MARS 均能全面清除蛋白结合毒素及水溶性毒素、降低颅内(C IP)、改善肾功能, 有助于脑水肿、HRS及MODS 的防治。
(1) PE + CHDF: CHDF 源于HF, 系通过对流原理清除以MMS 为主的水溶性毒素。1979年Opoon 等首次应用PAN 膜HF 治疗FHF 昏迷, 10 例有5 例存活。1990年Splendiani 等以意识和临床状态改善为指标评价各种血液净化模式对ALF 的疗效, HF 有效率最高为78% , HD、HP 及PE 分别为40%、50% 和37. 5%。CHDF 连续进行24 小时, 能够持续去除生成速率快、弥散性强、分布容积广的MM S, 维持血流动力学稳定, 现已广泛用于MODS 的治疗。近年来内毒素2细胞因子等MMS 在肝脏继发性损伤及MODS 发病中的重要作用已经得到证实。PE+ CHDF 治疗是日
本学者Ogawa 1992 年首先开展的, 1993 年和1996 年Yoshiba 用PE + CHDF 治疗FHF 肝昏迷的存活率均达到55%。2001 年H irasaw a报告, 对达到肝移植适应证标准的危重肝衰患者, 单纯PE 不能使患者恢复清醒及存活; 而PE+ CHDF 治疗则可降低C IP、提高意识清醒率, 患者最终存活均达50%。
( 2 ) MARS: 分子吸附再循环系统(mo lecu lar adso rben t recircu lating system ,MARS) 是德国 itzner 和Stange1993 年开始研制的新型人工肝辅助装置, 1999 年在欧洲正式进入临床。MARS 是基于双面嵌入白蛋白的特殊膜对血液进行透析处理, 血液中分子量在50 000Dalton 以下的中、小分子水溶性毒素能跨膜弥散; 膜上白蛋白的游离位点与血浆白蛋白竞争结合亲脂性毒素, 蛋白结合毒素被膜吸附摄取到膜的另一侧, 然后依浓度梯度与白蛋白透析液中的白蛋白重新配位结合而被转运。白蛋白透析液先经一低通量透析透析器, 按照普通透析原理清除水溶性毒素; 然后再经一活性炭罐和一阴子树脂罐, 吸附清除蛋白结合毒素。净化后白蛋白透析液又重复下一循环, 因此MARS 可以清除蛋白结合毒素和水溶性毒素。一些研究显示,MARS 在清除肝衰毒素的同时, 可改善血流动力学、增加脑、肾等脏器的血液灌注, 对降低CIP、治疗HRS 均有积极作用。初步临床试验业已证实对肝衰竭的良好疗效以及对多脏器功能的保护作用。
5. 3 治疗实践
北京地坛医院已经实施了PE+ CHDF 以及MARS 治疗, 并对PE、CHDF、MARS 与PE+ CHDF 等4 种治疗模式进行了临床对照研究。初步结果表明, 对TBIL 为代表的蛋白结合毒素的单次治疗清除率, PE 为39. 3%、MARS为25. 5%、CHDF 为14. 3%; 治疗24 小时TB IL 的反跳率, PE 为45%、MARS 为12%、PE+ CHDF 为16% , 后两者TBIL 的降低的绝对幅度不如PE, 但能明显减轻治疗第2 天的反跳, 说明清除TBIL 的总量增多。MARS 和CHDF 还能显著降低血氨、肌酐等水溶性毒素以及NO 水平, PE 治疗前后上述指标则无显著差异。MARS 和CHDF 还能降低促炎因子TN FA、IL 26、IL 28 水平; 提高平均动脉压、SaO2和PaO2, 纠正低血压和低氧血症, 这些对逆转MODS 均有积极意义。经过PE+ CHDF 以及MARS 治疗, 少部分危重肝衰合并MODS 的患者得以存活, 另外部分患者接受肝移植而存活, 最终存活率接近40%。值得指出的是,MARS 与PE + CHDF 需要相关的设备, 操作技术复杂, 耗材费用较高, 连续治疗风险性增加, 其临床疗效尚需更广泛的多中心随机试验实。
随着对肝脏再生衰竭认识, 人工肝支持治疗的目的亦发生了观念性变化。对于肝细胞能够迅速再生的可逆性肝衰, 通过人工肝运动患者可以存活; 对于的不可逆性肝衰, 人工肝支持则是通向肝移植的桥梁。而PE + CHDF 与MARS 等现代血液净化技术的应用则扩大了以往人工肝支持治疗的适应证范围, 为危重肝衰患者带来了更多的生存或等待供体接受肝移植的机会。
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