胸腺五肽在慢性肝炎防治中的应用----百济新特药房肝病专科

　　解放军302总医院王永怡教授

　　根据2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》确定诊断为慢性肝炎后，临床上首先会选用α-干扰素制剂或核苷类药物拉米夫定等。
　　目前对干扰素的作用机理已基本搞清，对各种制剂的用量、疗效也基本摸清，治疗适应症明确，禁忌症也清楚。临床上遇到：1）血清胆红素升高＞34.2μmol/L；2）或慢肝兼有自身免疫病者；3）有失代偿肝硬化趋势；4）肯定母婴传播的大三阳，而ALT不增高的携带状态；5）甲亢、甲低、甲状腺炎；6）精神分裂症、抑郁症者；7）妊娠期间；8）严重心、肾疾患及糖尿病合并存在者；9）肝肾移植后；10）血小板及白细胞减少者；11）体内HBV突变株超过20%以上时；12）产生抗干扰素抗体者，都无法使用。碰到上述情况，我们不敢使用干扰素，而称谓：慢性肝炎使用α-干扰素的十二禁忌。
　　拉米夫定则在用药一年后，当停药随访时，已发现复发率在4个月时为10%，8个月时达35%，12个月时有63%复发，乙肝病毒一旦发生YMDD变异，就可使该药的敏感性大大降低。而且有肾功损害的慢肝患者，不敢轻易使用。
　　为减少α-干扰素和拉米夫定的副反应，具有间接抗病毒的免疫调节药，目前已引起临床专业人员的关注。
　　这里主要介绍一下胸腺五肽近年在临床治疗慢性肝炎中的使用情况：

　　（一）胸腺五肽来源：
　　胸腺是细胞免疫的中枢器官，它能产生多种胸腺类激素，对胸腺分泌的激素混合物进行分析，发现主要有以下四种单一的多肽激素：
　　1．胸腺生成素Ⅱ(Thymopoietin Ⅱ)由49个氨基酸组成
　　2．α1胸腺素（Thymosinα1）由28个氨基酸组成
　　3．血清胸腺因子（STF）
　　4．胸腺体液因子（THF）等。
　　其中胸腺生成素Ⅱ对人体免疫功能的调节作用最为明显。Goldstein等发现胸腺生成素Ⅱ促进和调节免疫活性的核心基因是一个“五肽”片段；它位于49个氨基酸序列的第32-36个肽的单链上。用内切酶将这段基因链分离出来后，与49个氨基酸组成的胸腺生成素Ⅱ具有相同的双向免疫调节功能和同样的胸腺生理功能。
　　这段核心基因由精-赖-天门冬-缬-酪氨酸五个氨基酸组成，缩写其结构为H2N-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH，分子式为C30H49N9O9，分子量：679.77
　　根据INN（国际非专利药品）原则命名为：Thymopentin 5，简称TP-5，中文名译为胸腺五肽。

　　（二）胸腺五肽与一般胸腺肽（素）的区别（见下表）
　　胸腺五肽与一般胸腺肽（素）制剂的区别

　　（三）生理病理活性：
　　1．对正常机体，TP-5诱导T细胞分化、增殖和成熟，通过对成熟T细胞内的cAMP水平的活化、升高，调节各T细胞亚群的数目和功能，实现对整个机体免疫系统的调节。
　　2．免疫失调机体，TP-5显现向上或向下调节，使免疫系统趋向正常化。
　　　1）对切除胸腺鼠造成Ts细胞活性降低、产生DNP（脱氧核糖核蛋白）抗体缺损者，注射胸腺五肽后可使DNP抗体恢复。
　　　2）老年T细胞亚群比例失调者注射TP-5后，失调情况获得调整。
　　　3）由肿瘤诱发的免疫抑制后，鼠脾细胞可促进肿瘤生长和转移，用TP-5注射后，产生了免疫保护，阻止了肿瘤的生长和转移。
　　　4）在烧伤、败血症、感染、营养不良造成的继发性免疫失调动物中，不用TP-5组，发生了肺炎和胸膜炎而死亡；采用TP-5组2天者嗜中性粒细胞功能提高，4天后巨噬细胞功能也提高；TP-5可提高实验动物生存时间和能力，存活动物尸解中未出现肺炎和肠炎并发症。
　　　5）人体志愿者使用TP-5：a. 可增加T细胞的前体库；b. 增加IL-2的产生和IL-2的受体表达水平；c. 预防老年人大手术后细胞免疫反应缺损；d. 使类风湿关节炎病人的免疫紊乱纠正，并诱导γ-干扰素产生；e. CD4+外周计数增加，CD4+/CD8+比率升高向正常转化。

　　（四）Ⅰ-Ⅱ期临床试验中，发现：
　　1．TP-5使50例水痘、带状疱疹者疼痛减轻，发病期缩短，结痂时间加速，防止唇疱疹复发。
　　2．TP-5使多瘤性麻风病人的细胞免疫缺损获得调整；使久治不愈的皮肤癣菌感染在第三周好转直至康复；慢性阴道念珠菌病治愈；肾衰血透析者合并症和继发感染率下降；使免疫缺乏的血友病人感染减少；接受放疗妇科肿瘤病人的免疫功能全面恢复；可对抗恶性肿瘤经放、化疗造成的免疫损伤；使一例增殖性脓皮病治愈；还能延缓爱滋病的发展进程。
　　3．TP-5使大手术后的感染率较对照组明显下降；Ⅱ型糖尿病减轻；更年期综合征减轻甚至消失；红斑狼疮缓解。
　　4．TP-5使老年体衰免疫功能低下的细胞、体液免疫上升和调整；能增加血清中超氧化物歧化酶活性，起延缓衰老和增强体力的功效。
　　5．TP-5可使乙肝疫苗注射后无抗体反应的人群产生抗-HBs阳性。

　　（五）TP-5调节免疫的八条途径：即药理作用机理
　　1．诱导并促进T细胞的分化、增殖和成熟；
　　2．调节机体中T细胞亚群间的相互比例，使CD4+/CD8+趋于正常；对免疫亢进的超敏状态和免疫功能低下进行双向调节；
　　3．增强红细胞介导免疫功能；
　　4．增强巨噬细胞的吞噬功能；
　　5．提高自然杀伤（NK）细胞的活力；
　　6．提高白介素2的产生水平和受体表达水平；
　　7．增强外周血单核细胞γ-干扰素的产生；
　　8．增强血清中超氧化物歧化酶活性。

　　（六）在慢性肝炎中的抗病毒作用及合并相关病症的疗效：
　　1．1999年302医院试探性治疗慢性乙型肝炎大三阳DNA阳性的30例住院病人
男性29例，女性1例，年龄19-53岁，病程半年-13年
　　用量：TP-5 1mg，肌注，每周三次，疗程三个月
　　仅合并一般保肝药，不同时用其它抗病毒药，三个月总量40mg，病人用药前后比较：

　　2．2000年来，正在摸索乙肝病人治疗中使用TP-5的量、效关系
　　DNA(+)大三阳4例病人（3男1女）采用每天1针，1mg，三个月90mg肌注，ALT增加120μ以上的DNA转阴率 3例/4=75%、eAg转阴率 3 例/4=75%。有可能，增加剂量可提高抗病毒疗效。
　　3．3例病人使用拉米夫定半年，DNA转阴，但大三阳依旧未变，加用TP-5二个月（前15天每天一针1mg），第16天开始隔天1针，60天后2/3（2例病人出现e抗原转阴）提示，TP-5有可能增加拉米夫定“eAg”的阴转率。
　　4．TP-5+α干扰素、TP-5+拉米夫定联合治疗抗病毒的情况，正在临床观察阶段
总的认为：
　　　1）TP-5抗病毒治疗的疗程至少要坚持半年或半年以上；
　　　2）根据量、效关系可考虑每天肌注1次，每次1mg；
　　　3）拟观察DNA转阴，eAg转换eAb后继续用TP-5，是否可增加HBsAg阴转的完全应答率；
　　　4）应进行远期随访的前瞻性研究；
　　　5）应设计TP-5单独或联合使用治疗丙肝的疗效观察；
　　　6）TP-5穴位注射或腹股沟淋巴结注射可否减少用药量或提高疗效。
　　5．慢性乙型、丙型肝炎合并胆道感染，原发性腹膜炎、肠炎、败血症及肝性脑病时采用TP-5治疗均有一定效果；特别在肝炎后肝硬化合并腹水的病人中，预防或治疗原发性腹膜炎可与抗生素（头孢三嗪）媲美。
　　郑州中医院和职工医院对9例肝炎后肝硬化失代偿合并腹痛、腹壁压痛、发热、中性粒细胞偏高、腹水混浊为渗出液培养有细菌生长，但肝肾功能改变不明显，无休克表现的病人注射TP-5 1mg/日，一周后隔日一次，共三周，与同期7例相仿的病人采用罗氏芬1.0g/日与注射用水10ml稀释后静推21天内比较两组病人的理化检查和复发情况，结果是采用胸腺五肽组的显效率8/9=88.9%，无复发耐药；罗氏芬组5/7=71.4%，有2例复发细菌耐药。有人在原发性腹膜炎病人中采用胸腺五肽与抗生素结合取得协同效果。
　　6．对丙肝病人一例深部真菌感染采用TP-5+抗真菌药同用，可起协同作用
　　一例男性36岁患者，90年因工伤截肢，残肢反复感染进行过5次手术而输血感染丙型肝炎，又因长期使用抗生素而发热吐泻严重脱水，电解质紊乱20天入院，入院后血培养2次为表皮葡萄球菌，用头孢噻肟钠、环丙沙星、万古霉素治疗无效；持续高热、腹泻使黄疸加深，Bil高达580μmol/L，PA下降至26%，出现腹水、腹膜炎，第三次血培养为异常汉逊酵母菌，后6次培养出汉逊酵母菌。遂考虑为：慢性丙型肝炎重型合并全身播散性深部真菌病（异常汉逊酵母菌）。（该菌在1925年发现，存在于人类咽部消化道，可经污染的水果、蔬菜、土壤感染人类。是一种条件致病真菌）。该病人是首例慢肝合并深部异常没逊酵母菌病。经氟康唑400mg/d gv，无明显效果，后改用二性霉素B加用胸腺五肽。二周后血培养阴转。二性霉素B起始量2mg，维持量8mg/d，总剂量568mg；胸腺五肽1mg每日一次肌注，使腹泻停止，体温下降，腹水消退，后乙肝功能基本复常出院。
　　7．对伴有更年期综合征的慢性肝炎患者，用TP-5可显著改善激动、多汗、神疲、酸懒、失眠、心悸、头晕眼花等症状，有利于慢性肝炎康复。
　　8．对老年性免疫功能低下的慢性肝炎患者，TP-5治疗不仅能增强老人的免疫力，还能保肝协同抗病毒，增强老人免疫功能后促进肝病早康。
　　9．我们采用TP-5加复方鳖甲软肝片治疗3例慢性肝炎小三阳DNA（+），肝炎后肝硬化，代偿阶段的病人，三个月后，肝纤维化四项合成指标，HA、LN、ⅣC、hpcⅢ均有明显改善，需进一步观察。
　　10．对慢性肝炎肝硬化病人使用胸腺五肽是否可降低并推迟原发性肝癌的发生率，宜进一步设计课题观察研究。

　　（七）胸腺五肽治疗安全，无不良反应，有效！在慢性肝炎治疗中是理想的免疫调节剂。至于半衰期短约为30秒，注射后在蛋白酶、氨肽酶降解时，它是如何作用于靶细胞，如何通过胞内第二信使（cAMP）引起一系列级联反应，使体内效应维持数天至数周，还有待深入探讨。

　　（八）胸腺五肽在慢性肝炎治疗中的使用范围
　　1．慢性肝炎本身就存在免疫失调，因此在任何时期任何型别，均可使用。在重症慢肝中有时有起死回生作用。
　　2．对慢性乙型、丙型肝炎可单独或联合干扰素、贺普丁及其它抗病毒药一起使用。
　　3．对乙肝、小三阳、ALT增高、DNA（+），干扰素无效者可用该药有效。
　　4．对慢性肝炎肝硬化失代偿，有腹水、黄疸情况下，在医生指导下可使用。
　　5．有自身免疫的肝炎病人，可予对抗自身免疫。
　　6．有心、肾、肺、内分泌失调，严重并发症、严重感染的肝炎病人均可以使用。
　　7．乙肝、丙肝携带者兼有恶性肿瘤放、化疗前后，外科大手术前后，兼有性传播病（艾滋病、生殖器疱疹、尖锐湿疣）、糖尿病和老年性慢肝均有疗效。
　　8．慢肝代偿肝硬变、脾厚6.0、门V1.4、血小板3万，DNA（0）,有食道V下端曲张的40岁女同志外科要求切脾，后采用用胸腺五肽+软肝片+茜草双脂，隔天1针，半年后脾厚缩小到4.2、血小板上升到8万，目前正在继续治疗中。
　　说明胸腺五肽加中医中药对症治疗具有广阔前途。