恩替卡韦(ETV)是一种高效选择性HBV多聚酶抑制剂,目前已有3项Ⅲ期多中心临床研究表明,ETV治疗慢性乙型肝炎患者48周的疗效优于拉米夫定(LVD)。这三项研究分别是针对
HBeAg阳性核苷类似物初治患者的022研究、针对HBeAg阴性核苷类似物初治患者的027研究和针对
HBeAg阳性LVD失效患者的026研究。同时以上研究还表明,ETV的临床安全性与LVD相似。
根据停止治疗后患者的持续应答情况可以推断临床的持续疗效,022研究对治疗48周获得应答的患者停止治疗后随访24周的持续应答情况也做了评估。
022研究为随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床研究,患者按1:1随机分为两组,354例患者接受ETV 0.5 mg qd,355例接受LVD100 mg qd,患者来自137个研究中心。
患者主要入选标准为:肝活检证实为慢性肝炎,
HBeAg阳性,未接受过核苷类似物治疗,HBV DNA病毒血症持续4周以上,HBV DNA水平≥3 MEq/ml(bDNA法),血清ALT≥1.3×ULN,肝功能处于代偿期,不合并HIV、HCV和HDV感染。
治疗48周时,ETV组74例(21%)患者和LVD组67例(19%)患者达到研究设计的应答标准[HBV DNA<0.7 MEq/ml(bDNA法)和HBeAg消失],对这些患者进行随访分析。
停药后24周持续应答终点定义为:
ALT<1.25×ULN;
HBV DNA<0.7 MEq/ml(bDNA法)和HBeAg消失;
HBV DNA<0.7 MEq/ml(bDNA法)和HBeAg消失和ALT<1.25×ULN。
采用Kaplan-Meier估计法评估持续应答的患者比例。
随访24周的结果
治疗48周时,ETV组血清HBV DNA水平<0.7 MEq/ml(91%和65%,P<0.0001)或<300 拷贝/ml(67%和36%,P<0.0001)的患者比例均高于LVD组,两组HBeAg消失率类似(22%和20%),ETV组21%的患者和LVD组19%的患者获得应答停药。
停药8~12周时采用Kaplan-Meier估计法评估持续应答情况,两组达到3个终点的患者比例均出现差异,这种差异一直存在;停药24周时,ETV组和LVD组三个持续应答终点均发生分离,其中ETV组和LVD组ALT<1.25×ULN的患者比例分别为76%和58%;HBV DNA<0.7 MEq/ml(bDNA法)和HBeAg消失的患者比例分别为82%和73%;HBV DNA<0.7 MEq/ml(bDNA法),HBeAg消失和ALT<1.25×ULN的患者比例分别为73%和57%(见图1)。随访期间,ETV组11例患者失去应答,而LVD组15例患者失去应答。
结 论
LVD组大多数复发病例发生于治疗结束后8~12周;ETV治疗48周获得应答的患者中,70%以上停药24周后仍能维持持续应答(±ALT复常);提示接受ETV治疗48周获得应答[HBV DNA<0.7MEq/ml(bDNA法)和HBeAg消失],是治疗后获得持续应答的强预测因素;采用ETV治疗1年,通过抑制HBV DNA,可使HBeAg消失,ALT水平降低,停药后疗效可能持续存在。
