原文出自：IC ＆ Hepatology News,2007,1(1)：8。作者：EMMET B.KEEFFE，MD，MACP，AGAF，医学教授，肝脏病学主任，斯坦福大学（加州）医学中心肝移植项目主任，美国胃肠病学会和美国胃肠道内镜协会的前任会长，美国内科学委员会胃肠病学分会会员。
全球约有20亿人或全球三分之一人曾感染乙型肝炎病毒(HBV),3.5~4亿人为慢性HBV感染。目前美国HBV感染者为125-200万。
慢性HBV感染的长期危险性是肝硬化和肝细胞癌(HCC),其在围生期和生命早期感染者中的发生率为15%~30%,可能导致肝移植或英年早逝.进展为肝硬化的已知危险因素包括HBeAg.阴性右型肝炎、年龄较大、男性、HBV DNA水平高、基因型（C>B）、酗酒以及与其化病毒合并感染（丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或/人类免疫缺陷病毒）。台湾最近大规模长期队列研究表明，在10余年的随访中，血清HBV DNA基线水平高（104拷贝/ml）与肝硬化和HCC发生的危险性升高有关（lloje U,et al.Gastroenterology2006;130:678;ChenCJ,et al.JAMA2006;295:65）。该自然史资料激发我们加倍努力，推动乙型肝炎疫苗普种，以及对已为慢性乙型肝炎患者的早期治疗。
慢性HBV感染的自然史被分为4期（Yim HJ,Lok ASF,Hepatology2006;43:S173）：免疫耐受期、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎），非活动携带状态期和再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）。免疫耐受期见天出生时或幼儿期感染者，其特点是HBeAg阳性和血清HBV DNA水平高（>105拷贝/ml，约等于20000IU/ml），但丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常水平。在青少年和成年期感染都一般无该期。免疫耐受期后为时间长短不一的免疫清除期，该期HBA DNA水平仍较高，但血清ALT水平持续或间歇升高，肝活体检查有慢性肝炎特征。5~10年后，50%~70%患者自发发生HBeAg清除和抗-Hbe阳转，称为HBeAg血清学转换，预示转为非活动携带状态期，其特点是血清HBV DNA水平为<104拷贝/ml或约2000IU/m）或检测不到，且ALT水平正常。但一些患者在免疫压力下，或在HBeAg血清学转换期间，或在非活动携带状态期后，发生病毒突变（前C或C启动子），从而不产生HBeAg，但病毒持续高水平复制，并可造成不同程度的肝损伤。第四期慢性HBV感染称为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。其特征是血清HBV DNA水平波动，典型的为104~108拷贝/ml，ALT水平持续或间歇性升高，肝活体检查有进行性肝损伤。
慢性乙型肝炎的治疗
对第二和第四期慢性HBV感染者应考虑予以治疗；候选的抗病毒治疗指标是ALT和HBV DNA水平升高。如慢性HBV感染者处于免疫耐受期或为非活动携带者，则不是治疗的候选者。基于循证医学证据的美国（LosAS,McMahonB.Hepatology2004;39:857）、欧洲（EASLjury.J Hepatol2003;39;S3）和亚太地区（LiawYE,et al.LiverInt2005;25;472）慢性乙型肝炎治疗指南已由各专业学会出版，一个实用的治疗流程最近也进行了更新（Keeffe EB,et al,ClinGastroenterol Hepatol2006;4:936）该流程以系统查阅文献所获得的证据为基础，当资料缺乏时，则专家组以临床经验和专家的一致意见为依据。该治疗流程的关键性推荐意见如下：
2005年美国食品药物管理局（FDA）批准的治疗药物中，更好的治疗药物包括阿德福韦酯（adefovir）、恩替卡韦（entecavir）和聚乙二醇化干扰素a-2a(peginterferon Alpha-2a)。普通干扰素a-2b一般已被聚乙二醇化干扰素a-2a取代。拉米夫定（lamivudine）由于耐药率高，现不是更好的一红药物。
用于确定治疗指证的ALT标准应对其正常值上限进行修改，即女性为19U/L，男性为30U/L，而不是由商业性实验室人为制定的高水平，典型的范围是40U/L~65U/L。任何ALT升高是考虑治疗的合适阈值。
血清HBV DNA水平为105拷贝/ml，ALT水平升高，特别是升高2倍的HBeAg阳性慢性肝炎患者，应进行治疗。
血清HBV DNA水平为104拷贝/ml，且ALT水平升高的HBeAg阴性慢性肝炎患者，应接受治疗。
应更广泛应用基因型检测。基因对预测自然史可能有用，如在亚洲人中，与B基因型相比，C基因型与较严重肝病和较高的HCC的发生率有关。对考虑应用聚乙二醇化干扰素α-2a治疗的患者，基因型有助于预测治疗的应答：A基因型应答较D基因型（白种人中常见的基因型）好得多；B基因型应答较C基因型（亚洲人常见基因型）略好。
HBV DNA水平为104拷贝/ml的慢性乙型肝炎和肝硬化患者，应进行治疗。此外，所有肝硬化并有病毒血症患者，无论其HBV DNA水平如何，对其进行治疗可能是适宜的。也有越来越多的证据支持对这些患者采用核苷/核苷酸药物联合疗法，可能应长期治疗，甚至HBeAg阳性患者在HBeAg血清转换后，仍应继续治疗。
应用拉米夫定长期治疗，其基因型耐药率高（4~5年时为70%），替比夫定（telbivudine）略低（2年时HBeAg阳性患者为21.6%，HBeAg阴性患者为8.6%），阿德福韦酯居中（治疗5年时为29%），恩替卡韦在核苷（酸）类似物初治患者中耐药率较低（3年时为1.1%），但在拉米夫定耐药患者中则较高（3年时为32%）。一般更倾向于应用对耐药有遗传屏障和/或高效力口服药物，以降低发生耐药的可能。干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗与耐药的发生无关。
表1：抗病毒药物耐药的处理
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拉米夫定耐药
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●继续使用拉米夫定并加用阿德福韦酯（改用阿德福韦酯更好）
●改用恩替卡韦（因恩替卡韦耐药危险性高，故不太理想）
●改用恩替卡韦并加用阿德福韦酯
●改用替比夫定（telbivudine）代替阿德福韦酯
●考虑替诺福韦* *（tenofovir）代替阿德福韦酯
●继续使用拉米夫定并加用替诺福韦* *或恩曲他滨（emtricitabine）/替诺福韦* * |
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阿德福韦酯耐药 |
●继续使用阿德福韦酯并加用拉米夫定（改用拉米夫定更好）
●继续使用阿德福韦酯并加用替比夫定
●改用恩替卡韦（如以前无拉米夫定耐药），或继续使用阿德福韦酯并加用恩替卡韦
●改用替诺福韦* *与拉米夫定、或与恩替卡韦或与替比夫定联合治疗
●改用恩曲他滨/替诺福韦* * |
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恩替卡韦耐药 |
●继续使用恩替卡韦并加用阿德福韦酯或替诺福韦* * |
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替比夫定耐药 |
●继续使用替比夫定并加用阿德福韦酯或替诺福韦* * |
*对治疗流程的更新；* *FDA批准后
表2：慢性乙型肝炎治疗药物的优缺点
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药物 |
优点 |
缺点 |
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干扰素 |
●HBeAg消失
●治疗期短
●无耐药性 |
●注射用药
●常有不良反应 |
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聚乙二醇化干扰素 |
●疗程固定
●无耐药性 |
●注射用药
●不良反应常见，但较普通干扰素少见 |
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拉米夫定 |
●口服
●耐受很好
●用于阿德福韦酯治疗失败
●用于终末期肝药（ESLD） |
●耐药性：常见（每年20%，治疗4~5年时升至70%）
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阿德福韦酯 |
●耐受很好
●用于终末期肝病（ESLD）
●用于拉米夫定失败 |
●效力较低，应答一般难以达到最佳
●耐药：发生较晚，且较不常见（治疗1年0%，2年2%，3年7%，4年15%，5年29%） |
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恩替卡韦 |
●口服
●耐受很好
●降低HBV DNA水平效力高
●用于阿德福韦酯失败 |
●耐性：核苷（酸）类似物初治疗患者中罕见（1年0.1%,2年0.4%,3年1.1%），但拉米夫定耐药患者中常见（1年6%，2年14%，3年32%） |
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替比夫定 |
●口服
●耐受很好
●降低HBV DNA水平效力高 |
●耐药：中等发生率（HBeAg阳性患者治疗1年5%，2年21.6%,HBeAg阴性患者8.6%） |
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